GNW-News: Basilea berichtet über Präsentation von Daten zu den klinischen Onkologie-Programmen BAL101553 und BAL3833 auf ASCO-Konferenz

    Basilea berichtet über Präsentation von Daten zu den klinischen Onkologie-Programmen
BAL101553 und BAL3833 auf ASCO-Konferenz


Basilea Pharmaceutica AG /
Basilea berichtet über Präsentation von Daten zu den klinischen 
Onkologie-Programmen BAL101553 und BAL3833 auf ASCO-Konferenz 
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Source: Globenewswire

  * Veröffentlichung klinischer Daten aus der abgeschlossenen Phase-1/2a-Studie
    mit BAL101553 bei einmal wöchentlicher 2-stündiger intravenöser Gabe;
    Signale klinischer Aktivität gezeigt
  * Vorstellung des Designs der laufenden Phase-1/2a-Studie mit einmal täglicher
    oraler Gabe von BAL101553; vier Dosisgruppen abgeschlossen
  * Präsentation des Phase-1-Studiendesigns der laufenden Untersuchung von oral
    verabreichtem BAL3833; vier Dosisgruppen abgeschlossen

Basel, 9. Juni 2016 - Basilea Pharmaceutica AG (SIX: BSLN) teilte heute mit,
dass die finalen klinischen Daten der first-in-human (Erstanwendung am Menschen)
Phase-1/2a-Studie mit intravenöser (i. v.) Gabe ihres Tumor-Checkpoint-
Controllers BAL101553 im Rahmen der Jahres­tagung der American Society of
Clinical Oncology (ASCO) präsentiert wurden. Die Konferenz fand vom 3. bis 7.
Juni 2016 in Chicago, USA, statt. Die Studie zeigte Signale klinischer Aktivität
bei Dosierungen, die mit einem vielversprechenden Sicherheitsprofil verbunden
waren. Darüber hinaus wurde das Design einer Phase-1/2a-Studie mit einmal
täglicher oraler Gabe von BAL101553 sowie das Design einer first-in-human Phase-
1-Studie mit dem oral verabreichten panRAF/SRC-Kinase-Inhibitor BAL3833
vorgestellt. Beide Studien befinden sich derzeit in der Phase der Dosis-
Eskalation.

In der nicht-verblindeten (open label) Phase-1/2a-Studie erhielten die
Teilnehmer innerhalb von 28-tägigen Behandlungszyklen jeweils an Tag 1, 8 und
15 eine zweistündige Infusion von BAL101553. Die Studie wurde bei Patienten mit
fortgeschrittenen soliden Tumoren durchgeführt, die auf eine Standardtherapie
nicht ansprachen oder für die keine wirksame Standardtherapie zur Verfügung
stand. Basierend auf präklinischen Daten und der Auswertung einer Reihe von
Biomarkern wurden in den Phase-2a-Teil der Studie Patienten mit Dickdarmkrebs,
nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Eierstockkrebs
sowie dreifach Rezeptor-negativem Brustkrebs eingeschlossen.

Insgesamt konnten 59 Patienten auf Wirksamkeit evaluiert werden. Davon erhielten
39 Patienten eine Dosis von 30 mg/m(2), entweder als Ausgangsdosis oder nach
Dosisanpassung. Unter diesen 39 Patienten wurde bei zwei Patienten mit
ampullärem Krebs (Krebs im Bereich Bauchspeichel­drüse/Galle) in einem Fall
eine
langfristige partielle Remission (partial response) über einen Zeitraum von mehr
als zwei Jahren und in dem anderen Fall eine länger anhaltende Stabilisierung
(stable disease) von sechs Monaten beobachtet. Bei neun weiteren Patienten
zeigte sich eine Stabilisierung der Erkrankung für eine Dauer zwischen zwei und
acht Monaten. Insgesamt wurde der Wirkstoff in den 15-30 mg/m(2) Dosisgruppen
gut vertragen. Patienten in diesen Gruppen konnten länger behandelt werden und
zeigten mehr Signale für eine klinische Wirksamkeit als Patienten in den 45-80
mg/m(2)-Gruppen. Dies könnte mit unterschiedlichen Effekten auf die
Tumorvaskularisierung bei niedrigen im Vergleich zu hohen BAL101553-Dosierungen
zusammenhängen.

Für eine zweistündige, einmal wöchentliche Gabe von BAL101553 wurde daher 30
mg/m(2) als empfohlene Phase-2-Dosis festgelegt. Bei höheren Dosen wurden als
dosislimitierende Nebenwirkungen transiente, reversible Gangstörungen, Grad 2
bis 3, in Verbindung mit transienter peripherer sensorischer Neuropathie, Grad
1 bis 2, sowie asymptomatische und reversible kardiale Ischämie beobachtet.
Diese unerwünschten Wirkungen schienen primär mit der maximalen
Wirkstoffkonzentration im Blutplasma (C(max)) zusammenzuhängen. Demgegenüber
zeigen präklinische Daten(1), dass die antiproliferativen Effekte von der
Gesamtexposition (area under the curve, AUC) bestimmt werden. Dies legt nahe,
dass sich das therapeutische Fenster durch alternative Dosierungsschemata
erweitern lassen könnte, beispielsweise durch einmal tägliche orale Gabe. In der
laufenden Studie mit der oralen Darreichungsform wurde nach Abschluss von vier
Dosisgruppen keine dosislimitierende Toxizität beobachtet.

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|Poster zu BAL101553 auf der ASCO-Jahrestagung                                 |
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|  * Phase 1/2a trial of intravenous BAL101553, a novel tumor checkpoint       |
|    controller (TCC), in advanced solid tumors - J. Lopez, T. R. J. Evans,    |
|    E. R. Plummer, N. Diamantis, H. M. Shaw, I. H. Zubairi, N. R Md Haris,
J. |
|    MacDonald, A. Greystoke, R. L. Roux, N. Tunariu, L. R. Molife, A. L.     
|
|    Hannah, S. Anderson, H. A Lane, M. Maurer, A. Schmitt-Hoffmann, F.        |
|    Bachmann, M. F. Engelhardt, R. S. Kristeleit; Abstract 2525, Poster #225  |
|                                                                              |
|  * A Phase 1 study to assess the safety, pharmacokinetics (PK),              |
|    pharmacodynamics (PD) and antitumor activities of daily oral BAL101553, a |
|    novel tumor checkpoint controller (TCC) in adult patients with advanced   |
|    solid tumors - R. S. Kristeleit, T. R. J. Evans, J. Lopez, S. Slater, M. 
|
|    D'Arcangelo, Y. Drew, S. Adeleke, J. Brown, D. Crawford, N. Diamantis,    |
|    P. Gougis, A. Tzankov, A. L. Hannah, S. Anderson, H. A Lane, A. Schmitt- 
|
|    Hoffmann, M. Maurer, F. Bachmann, M. F. Engelhardt, E. R. Plummer;       
|
|    Abstract TPS2594, Poster #292b                                            |
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Für weitere Informationen besuchen Sie bitte http://am.asco.org/.

Darüber hinaus wurde auf der ASCO-Konferenz das Design der laufenden
unverblindeten, multizentrischen first-in-human Phase-1-Studie mit oraler Gabe
des panRAF/SRC-Kinase-Inhibitors BAL3833 (auch bekannt als CCT3833) präsentiert,
in der Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, darunter metastasierende
Melanome, untersucht wurden.

In Rahmen der Studie erhalten Patienten zunächst orale Einmaldosen von BA3833,
anhand derer die klinische Sicherheit und pharmakokinetische Parameter
analysiert werden. Anschliessend erhalten sie den Wirkstoff kontinuierlich als
einmal tägliche orale Gabe im Rahmen von 28-Tage-Behandlungszyklen. Im
Dosiseskalationsteil der Studie werden die Sicherheits- und
Verträglich­keitsprofile von BAL3833 untersucht sowie die maximal verträgliche
Dosis (maximum tolerated dose, MTD) und die empfohlene Phase-2-Dosis
(recommended phase 2 dose, RP2D) bestimmt. Zusätzlich werden in der Studie
pharmakokinetische Analysen durchgeführt sowie Blut- und Tumorproben von
Patienten auf verschiedene Biomarker untersucht. Dabei handelt es sich
einerseits um Biomarker für ein Ansprechen der Tumore auf den Wirkstoff,
andererseits um Biomarker, die für die Auswahl von Patienten von Bedeutung sein
könnten. Das Studienprotokoll sieht nach der Bestimmung von MTD und RP2D eine
Erweiterung auf Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden
Melanomen vor, darunter unbehandelten Melanomen mit BRAF-Mutation, Melanomen,
die unter konventioneller BRAF-Inhibitor-Therapie weiter voranschreiten sowie
Melanomen mit RAS-Mutation.

Die Studie wird voraussichtlich 69 Patienten umfassen und im Vereinigten
Königreich von den Royal Marsden und Christie NHS Foundation Trusts
durchgeführt, in Zusammenarbeit mit dem Institute of Cancer Research, London,
und dem CRUK Manchester Institute der Universität Manchester. Bisher sind vier
Dosisgruppen in die Studie aufgenommen worden, ohne dass dosislimitierende
Toxizität aufgetreten ist.

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|Poster zu BAL3833 auf der ASCO-Jahrestagung                                   |
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|  * A Phase 1 first-in-human trial to evaluate the safety and tolerability of |
|    CCT3833, an oral panRAF inhibitor, in patients with advanced solid        |
|    tumours, including metastatic melanoma - E. J. Dean, U. Banerji, R.       |
|    Girotti, I. Niculescu-Duvaz, F. Lopes, L. Davies, D. Niculescu-Duvaz, N.  |
|    Dhomen, S. Ellis, Z. Ali, B. O'Carrigan, L. Carter, L. Chisholm, C. Dive, |
|    H. A. Lane, P. Lorigan, M. E. Gore, J. Larkin, R. Marais, C. Springer;    |
|    Abstract TPS9597, Poster #199a                                            |
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Über BAL101553

BAL101553 ist ein niedermolekularer Medikamentenkandidat von Basilea für die
Krebstherapie, der für die potenzielle Behandlung unterschiedlicher
Krebserkrankungen entwickelt wird, darunter Tumorarten, die auf
Standardtherapeutika nicht ansprechen. Die Substanz ist das Prodrug des
Wirkstoffs BAL27862.(1) Die orale Darreichungsform von BAL101553 wird derzeit in
einer klinischen Phase-1/2a-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden
Tumoren untersucht. In einer klinischen Studie der Phase 1/2a mit der
intravenösen Darreichungsform, in der die maximal verträgliche Dosis sowie die
empfohlene Phase-2-Dosis für die einmal wöchentliche zweistündige
intravenöse
Gabe bestimmt wurden, zeigten sich Signale für eine klinische Antitumor-
Aktivität. In präklinischen Untersuchungen zeigte der Medikamentenkandidat in
vitro und in vivo Wirksamkeit in verschiedenen behandlungsresistenten
Krebsmodellen, einschliesslich Tumoren, die auf bisher zugelassene Medikamente
und Bestrahlung nicht ansprachen.(2, 3, 4) BAL101553 verteilt sich effizient in
Tumoren und im Gehirn und zeigt einen zytotoxischen Effekt auf Glioblastom-
(Hirntumor) Zelllinien.(5) Die aktive Wirksubstanz BAL27862 bindet an die
Colchicin-Bindungsstelle von Tubulin und hat einen spezifischen Effekt auf die
Mikrotubuli-Ausrichtung.(6) Dadurch kommt es zur Bildung des Spindle-Assembly-
Checkpoints, wodurch das Absterben der Tumorzellen gefördert wird.(7) In seinen
Onkologie-Programmen verfolgt Basilea den Ansatz, bereits in der frühen
klinischen Entwicklung (Phase 1/2a) potenzielle Biomarker zu untersuchen, um mit
deren Hilfe die Dosisfindung zu optimieren und die Gruppen von Krebspatienten zu
identifizieren, die eher auf die Behandlung ansprechen könnten.

Über BAL3833

BAL3833 (auch bekannt als CCT3833) ist ein oral verabreichter niedermolekularer
panRAF/SRC-Kinase-Inhibitor, der sich gegen bestimmte mit Tumorwachstum
assoziierte Signalwege der Zellproliferation sowie Resistenzen gegenüber
derzeitigen Behandlungsoptionen richtet. Er ist Leitsubstanz einer Gruppe von
Kinase-Inhibitoren, die Basilea im April 2015 im Rahmen einer Vereinbarung mit
dem Institute of Cancer Research, London, Cancer Research Technology, dem
Wellcome Trust sowie der Universität Manchester einlizenziert hat. BRAF-
Mutationen finden sich in verschiedenen Krebsarten, einschliesslich dem
schwarzen Hautkrebs (Melanom), Dickdarmkrebs und serösem Eierstockkrebs. Daten
aus präklinischen Studien deuten darauf hin, dass Vertreter dieser gegen Kinasen
der BRAF-, CRAF- und SRC-Familien gerichteten Substanz­klasse eine
Antitumorwirkung in verschiedenen, von Patienten abgeleiteten Melanom-Modellen
besitzen, die sich als resistent (intrinsische oder erworbene Resistenz)
gegenüber derzeit verfügbaren Therapien mit spezifischen BRAF- und MEK-
Inhibitoren erwiesen haben.(8) Darüber hinaus zeigte BAL3833 auch Aktivität
gegenüber KRAS-basierten Krebsmodellen, einschliesslich nicht-kleinzelligem
Lungenkarzinom, Dickdarmkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs.(9) BAL3833 wurde in
eine klinische Phase-1-Studie überführt, in der erwachsene Patienten mit
fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht werden, einschliesslich
metastasierenden Melanomen. Der Wirkstoff wurde ursprünglich von
Wissenschaftlern am Institute of Cancer Research und dem Cancer Research UK
Manchester Institute entwickelt, die von Cancer Research UK und dem Wellcome
Trust finanziert wurden.

Über Basilea

Basilea Pharmaceutica AG ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf
die Entwicklung von Antibiotika, Antimykotika und Medikamenten zur Krebstherapie
spezialisiert hat. Basileas Therapeutika zielen dabei auf das Problem der
zunehmenden Resistenzen gegen bzw. das Nicht-Ansprechen auf derzeitige
Behandlungsmöglichkeiten ab. Mittels der integrierten Forschungs- und
Entwicklungsaktivitäten der Tochtergesellschaft Basilea Pharmaceutica
International AG erforscht, entwickelt und vermarktet das Unternehmen innovative
Medikamente, um den medizinischen Bedarf von Patienten zu adressieren, die an
schweren und potenziell lebensbedrohlichen Krankheiten leiden. Basilea
Pharmaceutica AG hat ihren Hauptsitz in Basel, Schweiz, und ist an der Schweizer
Börse SIX Swiss Exchange kotiert (SIX: BSLN). Für weitere Informationen besuchen
Sie bitte die Unternehmens-Website www.basilea.com.

Ausschlussklausel

Diese Mitteilung enthält explizit oder implizit gewisse zukunftsgerichtete
Aussagen betreffend Basilea Pharmaceutica AG und ihrer Geschäftsaktivitäten.
Solche Aussagen beinhalten bekannte und unbekannte Risiken und
Unsicherheitsfaktoren, die zur Folge haben können, dass die tatsächlichen
Ergebnisse, die finanzielle Lage, die Leistungen oder Errungenschaften der
Basilea Pharmaceutica AG wesentlich von denjenigen Angaben abweichen können, die
aus den zukunftsgerichteten Aussagen hervorgehen. Diese Mitteilung ist mit dem
heutigen Datum versehen. Basilea Pharmaceutica AG übernimmt keinerlei
Verpflichtung, zukunftsgerichtete Aussagen im Falle von neuen Informationen,
zukünftigen Geschehnissen oder aus sonstigen Gründen zu aktualisieren.

Für weitere Informationen kontaktieren Sie bitte:

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| Peer Nils Schröder, PhD                            |
| Head Corporate Communications & Investor Relations |
| [phone]                                    |
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| [e-mail]                     |
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Quellenangaben

1  J. Pohlmann et al. BAL101553: An optimized prodrug of the microtubule
destabilizer BAL27862 with superior antitumor activity. American Association for
Cancer Research (AACR) annual meeting 2011, abstract 1347; Cancer Research
2011, 71 (8 Supplement)

2  A. Broggini-Tenzer et al. The novel microtubule-destabilizing drug BAL101553
(prodrug of BAL27862) sensitizes a treatment refractory tumor model to ionizing
radiation. EORTC-NCI-AACR symposium 2014, Abstract 202

3  G. E. Duran et al. In vitro activity of the novel tubulin active agent
BAL27862 in MDR1(+) and MDR1(-) human breast and ovarian cancer variants
selected for resistance to taxanes. American Association for Cancer Research
(AACR) annual meeting 2010, Abstract 4412

4  F. Bachmann et al. BAL101553 (prodrug of BAL27862): A unique microtubule
destabilizer active against drug refractory breast cancers alone and in
combination with trastuzumab. American Association for Cancer Research (AACR)
annual meeting 2014, Abstract 831

5  A. Schmitt-Hoffmann et al. BAL27862: a unique microtubule-targeted agent with
a potential for the treatment of brain tumors. AACR-NCI-EORTC symposium 2009,
Abstract C233

6  A. E. Prota et al. The novel microtubule-destabilizing drug BAL27862 binds to
the colchicine site of tubulin with distinct effects on microtubule
organization. Journal of Molecular Biology 2014 (426), 1848-1860

7  F. Bachmann et al. BAL101553 (prodrug of BAL27862): the spindle assembly
checkpoint is required for anticancer activity. American Association for Cancer
Research (AACR) annual meeting 2015, Abstract 3789

8  M. R. Girotti et al. Paradox-breaking RAF inhibitors that also target SRC are
effective in drug-resistant BRAF mutant melanoma, Cancer Cell 2015 (27), 85-96

9  G. Saturno et al. Therapeutic efficacy of the paradox-breaking panRAF and SRC
drug CCT3833/BAL3833 in KRAS-driven cancer models. American Association for
Cancer Research (AACR) annual meeting 2016, Abstract LB-212


Pressemitteilung (PDF): 
http://hugin.info/134390/R/2019108/749536.pdf



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