Die Geron Corporation gab positive Ergebnisse der klinischen Phase-3-Studie IMerge bekannt, in der der erste Telomerase-Inhibitor des Unternehmens, Imetelstat, bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit geringerem Risiko untersucht wird, die einen Rückfall erlitten haben, refraktär sind oder für Erythropoese stimulierende Mittel (ESA) nicht in Frage kommen. Die Studie erreichte ihren primären Wirksamkeitsendpunkt der 8-wöchigen TI und einen wichtigen sekundären Endpunkt der 24-wöchigen TI. Sie zeigte einen hochgradig statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Nutzen von Imetelstat gegenüber Placebo, ohne neue Sicherheitssignale und Sicherheitsergebnisse, die mit früheren klinischen Studien mit Imetelstat übereinstimmen. Zusammenfassung der Top-Line Ergebnisse: Primärer 8-Wochen-TI-Endpunkt und wichtiger sekundärer 24-Wochen-TI-Endpunkt mit statistischer Signifikanz und bedeutsamen klinischen Verbesserungen erreicht.

Signifikante und dauerhafte Transfusionsunabhängigkeit mit Imetelstat gegenüber Placebo erreicht. IMerge Phase 3 ist eine doppelblinde, 2:1 randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie zur Bewertung von Imetelstat bei Patienten mit IPSS Low- oder Intermediate-1-Risiko (niedrigeres Risiko), die von Transfusionen abhängig sind, nach einer ESA-Behandlung einen Rückfall erlitten haben, refraktär gegenüber einer ESA-Behandlung sind oder nicht für eine ESA-Behandlung in Frage kommen, keine vorherige Behandlung mit einem Hypomethylierungsmittel (HMA) oder Lenalidomid erhalten haben und nicht del(5q) sind. Die nachstehende Tabelle fasst die Topline-Wirksamkeitsergebnisse der primären Analyse der Daten der Phase 3 von IMerge zusammen, die einen hochgradig statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen Imetelstat und dem Placebo-Vergleichsarm für den primären Endpunkt der 8-wöchigen TI und den wichtigsten sekundären Endpunkt der 24-wöchigen TI zeigten.

Bei einem klinischen Daten-Cut-off im Oktober 2022 betrug die mediane Studiendauer und die mediane Behandlungsdauer für Patienten unter Imetelstat etwa 20 Monate bzw. 8 Monate und für Placebo etwa 18 Monate bzw. 7 Monate. Unter Verwendung von Kaplan-Meier-Schätzungen wurde eine hochgradig statistisch signifikante (p < 0,001; Hazard Ratio 0,23) dauerhafte Transfusionsunabhängigkeit für Patienten, die auf die 8-wöchige TI ansprachen, mit einer medianen TI-Dauer von annähernd einem Jahr für Imetelstat erreicht, verglichen mit etwa 13 Wochen für Placebo. Die mediane Dauer der TI betrug bei denjenigen, die auf die 24-wöchige TI mit Imetelstat ansprachen, etwa 1,5 Jahre (80 Wochen).

Anstieg der Hämoglobinwerte, Verringerung der Erythrozyten-Transfusionen und hämatologische Verbesserung - Erythrozyten (HI-E). Die durchschnittlichen Hämoglobinwerte der Imetelstat-Patienten stiegen im Laufe der Zeit signifikant (p < 0,001) im Vergleich zu den Placebo-Patienten. Bei den Patienten, die eine 8-wöchige TI erreichten, betrug der mediane Anstieg des Hämoglobins 3,6 g/dL bei Imetelstat und 0,8 g/dL bei Placebo.

Bei Imetelstat-Patienten kam es im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten (p=0,042) und klinisch bedeutsamen mittleren Verringerung der Anzahl von Erythrozyten-Transfusionen. Unter Verwendung der IWG 2018-Kriterien für HI-E wurde für Imetelstat (42,4%) gegenüber Placebo (13,3%) eine statistisch hochsignifikante (p < 0,001) HI-E-Rate erzielt. Das ursprüngliche IMerge-Protokoll wurde 2015 abgeschlossen, und bei Anwendung der damals geltenden IWG 2006 HI-E-Kriterien war der Unterschied zwischen den Imetelstat- und den Placebo-Patienten statistisch nicht signifikant (p=0,112). Die aktuellen HI-E-Kriterien der IWG 2018 legen größeren Wert auf die Dauerhaftigkeit der Behandlung, indem sie das Ansprechen über einen Zeitraum von mehr als 16 Wochen messen und nicht nur über 8 Wochen, wie es in den Kriterien der IWG 2006 vorgesehen war.

Klinische und molekulare Belege für das Potenzial einer MDS-Krankheitsmodifikation durch Imetelstat. Zu den klinischen und molekularen Belegen, die das Potenzial für eine MDS-Krankheitsmodifikation durch Imetelstat belegen, gehörten eine mediane TI-Dauer von einem Jahr bei Patienten, die auf die 8-wöchige TI mit Imetelstat ansprachen, ein medianer Anstieg des Hämoglobinspiegels um 3,6 g/dL bei denselben Patienten und eine Verringerung der Häufigkeit von Variantenallelen bei SF3B1-, TET2-, DNMT3A- und ASXL1-Mutationen um >50%. Die in IMerge Phase 3 beobachteten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) stimmten mit dem aus früheren klinischen Studien bekannten Sicherheitsprofil von Imetelstat überein und es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.

Die Gesamtrate der Behandlungsabbrüche war zwischen der Imetelstat- und der Placebogruppe gleich (77,1% bzw. 76,3%). Die Raten für einen Behandlungsabbruch aufgrund mangelnder Wirksamkeit waren in der Placebogruppe höher (42,4%) als in der Imetelstat-Gruppe (23,7%), die Raten für unerwünschte Ereignisse in der Placebo- und der Imetelstat-Gruppe niedriger (0,0% bzw. 16,1%).

16,1%, jeweils). Zu den häufigsten nicht-hämatologischen TEAEs (=10%) in der Imetelstat-Gruppe gehörten Asthenie, COVID-19, periphere Ödeme, Kopfschmerzen, Durchfall und ein Anstieg der Alanin-Aminotransferase. Erhöhungen der Leberfunktionstests (LFT) des Grades 3, die in der Studie berichtet wurden, waren vorübergehend und reversibel zu Grad 2 oder niedriger. Es wurden keine Fälle von Erhöhungen der Lebertests beobachtet, die mit dem Hy'schen Gesetz oder einer arzneimittelinduzierten Leberschädigung in Einklang stehen.

Die häufigsten hämatologischen TEAEs waren Thrombozytopenie Grad 3/4 (61,9% Imetelstat vs. 8,5% Placebo) und Neutropenie (67,8% Imetelstat vs. 3,4% Placebo).

Die klinischen Folgen der Zytopenien, wie Blutungen >Grad 3, Infektionen und febrile Neutropenie, waren in der Imetelstat- und der Placebogruppe ähnlich. Darüber hinaus war die mediane Dauer der Thrombozytopenie unter Imetelstat kürzer (1,4 Wochen unter Imetelstat vs. 2,0 Wochen unter Placebo) und die der Neutropenie (1,9 Wochen unter Imetelstat vs. 2,2 Wochen unter Placebo).

2,2 Wochen für Placebo). Darüber hinaus war die Rückbildung von Zytopenien des Grades 3/4 auf Grad 2 oder niedriger nach Laboruntersuchungen innerhalb von vier Wochen unter Imetelstat höher, sowohl bei Thrombozytopenie (86,3% unter Imetelstat gegenüber 44,4% unter Placebo) als auch bei Neutropenie (81,0% unter Imetelstat gegenüber 50,0% unter Placebo).

50,0% für Placebo). Geplante nächste Schritte: Angesichts der positiven Ergebnisse der Phase 3 von IMerge in Verbindung mit den Daten früherer klinischer Studien plant das Unternehmen, Mitte 2023 einen Zulassungsantrag in den USA und in der zweiten Jahreshälfte 2023 einen Antrag auf Marktzulassung (MAA) in der EU einzureichen. Mit der Fast-Track-Zulassung für Imetelstat durch die U.S. Food and Drug Administration für die Behandlung erwachsener Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von MDS mit niedrigem oder mittlerem Risiko, die nicht mit del(5q) assoziiert ist und die refraktär oder resistent gegenüber einem ESA sind, wurde ein Antrag auf rollierende Einreichung der NDA eingereicht und bewilligt.

Geron plant außerdem, auf medizinischen Kongressen im Laufe des Jahres weitere Daten aus der Phase 3 von IMerge vorzustellen. Dazu gehören Daten, die sich auf mögliche Korrelationen zwischen der Abnahme der Mutationslast und abnormalen zytogenetischen Klonen und dem klinischen Ansprechen, den von den Patienten berichteten Ergebnissen, hTERT- und Telomerase-Aktivitäts-Biomarkerdaten und der fortlaufenden Beobachtung der Dauer der Transfusionsunabhängigkeit beziehen, die auf das Potenzial für eine Krankheitsmodifikation durch Imetelstat hindeuten könnten. Geron bereitet sich auf eine voraussichtliche Markteinführung von Imetelstat bei MDS mit geringerem Risiko in der ersten Hälfte des Jahres 2024 in den USA und bis Ende 2024 in der EU vor, vorausgesetzt, die Behörden erteilen die Zulassung.