Passage Bio, Inc. gab erste Sicherheits- und Biomarkerdaten von drei Patienten aus Kohorte 1 der laufenden globalen klinischen Phase 1/2 upliFT-D-Studie bekannt, in der PBFT02, eine Gentherapie mit AAV (Adeno-assoziiertes Virus) zur Behandlung von Patienten mit frontotemporaler Demenz (FTD) mit Granulin (GRN)-Mutationen untersucht wird. Diese strategischen Prioritäten und klinischen Meilensteine unterstreichen das Engagement von Passage Bio, bahnbrechende, einmalige genetische Medikamente zu entwickeln und Patienten und Familien vor Verlusten bei neurodegenerativen Erkrankungen zu schützen. FTD ist eine der häufigsten Ursachen für früh einsetzende Demenz.

Bei etwa 5 % bis 10 % der Menschen mit FTD?etwa 18.000 Menschen in den Vereinigten Staaten und Europa?tritt die Krankheit aufgrund von Mutationen im GRN-Gen auf, die einen Mangel an Progranulin (PGRN) verursachen. PGRN ist ein komplexes und hoch konserviertes Protein, dem eine Vielzahl von Funktionen in der Zellbiologie, der Entwicklung und bei Entzündungen zugeschrieben wird. Es gibt Hinweise darauf, dass ein Mangel an PGRN zu einer lysosomalen Dysfunktion beitragen kann.

In der klinischen Studie upliFT-D wird PBFT02 als Einzeldosis durch Injektion in die Zisterne (ICM) untersucht. PBFT02 verwendet einen AAV1-Virusvektor, um eine funktionelle Kopie des GRN-Gens, das für PGRN kodiert, in die Zellen eines Patienten zu bringen. Topline-Zwischenergebnisse der ersten drei Patienten in der klinischen Studie Uplift-D, Sicherheit (Nachbeobachtung der Patienten bis zu sechs Monaten): Dosis 1 von PBFT02 wurde von den Patienten 2 und 3, die nach einer Änderung des Protokolls ein verstärktes Steroidregime erhielten, im Allgemeinen gut vertragen.

Keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs). Alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (AEs) waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Keine Hinweise auf eine klinisch signifikante Immunreaktion, Hepatotoxizität oder sicherheitsrelevante Bildgebungsanomalien.

Patient 1 erhielt eine niedrige Stufe der Immunsuppression (60 mg orales Prednison für 60 Tage) und erlebte zwei SUEs, die beide asymptomatisch und mit einer Immunreaktion vereinbar waren. Im Anschluss an Patient 1 wurde das Protokoll dahingehend geändert, dass das Steroidregime (1.000 mg intravenöses Methylprednisolon an den Tagen 1-3, gefolgt von 60 mg oralem Prednison bis Tag 60) für die Patienten 2 und 3 erhöht wurde. Bei keinem der drei Patienten wurden Anzeichen einer Toxizität des Spinalganglions (DRG), gemessen durch Nervenleitfähigkeitsstudien, und keine Komplikationen im Zusammenhang mit der ICM-Verabreichung beobachtet. Biomarker: Dosis 1 der PBFT02-Behandlung führte zu einem 3,6- bis 6,6-fachen Anstieg der PGRN im Liquor am Tag 30 (n=3) im Vergleich zum Ausgangswert.

Die PGRN im Liquor stieg am 30. Tag auf supraphysiologische Werte von 10,7 bis 17,3 ng/ml und übertraf damit den bei gesunden erwachsenen Kontrollpersonen gefundenen Bereich von 3,3 bis 8,2 ng/ml (n=61). Die PGRN-Konzentration im Liquor blieb nach sechs Monaten mit 27,3 ng/ml (n=1) auf einem supraphysiologischen Niveau. Die PGRN-Plasmaspiegel blieben bei allen Patienten während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums unter den Werten gesunder erwachsener Kontrollpersonen.