Die Scholar Rock Holding Corporation gab den Beginn der Phase 2 EMBRAZE Proof-of-Concept-Studie bekannt, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Apitegromab, einem hochselektiven Myostatin-Inhibitor, zur Erhaltung der Muskelmasse bei Menschen mit Fettleibigkeit und einer Hintergrundtherapie mit einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1 RA) untersucht werden soll. Die Ergebnisse dieser Studie werden in die Entwicklung von SRK-439 einfließen, einem neuartigen selektiven Myostatin-Inhibitor, der für die Behandlung von kardiometabolischen Erkrankungen, einschließlich Fettleibigkeit, optimiert wurde. Das Unternehmen gab außerdem neue präklinische Daten aus einem direkten Vergleich von SRK-439 und einem Anti-Activin-Rezeptor-II-Antikörper (Anti-ActRII) bekannt, die das Potenzial von SRK-439 als Klassenbester bei der Erhaltung der Magermasse von Patienten unter GLP-1-RAs belegen.

Diese Daten werden von Mo Qatanani, Ph.D., Chief Scientific Officer, auf der Investorenveranstaltung von Scholar Rock vorgestellt, die am 22. Mai 2024 um 8:30 Uhr ET in New York City beginnt. Für die präklinische Studie hat das Unternehmen einen Anti-ActRII-Antikörper (ein murines Äquivalent von Bimagrumab) zusammen mit einem murinen Äquivalent von SRK-439 in einem gewichtsstabilen Mausmodell für diätetische Adipositas (DIO) entwickelt und getestet. Die Mäuse erhielten entweder Semaglutid (0,04 mg/kg, täglich) mit einem IgG-Kontrollantikörper (wöchentlich, 20 mg/kg) oder Semaglutid (0,04 mg/kg, täglich) in Kombination mit wöchentlichen Injektionen von entweder SRK-439 (0,3-10 mg/kg) oder dem Anti-ActRII-Antikörper (0,3-20 mg/kg).

Mit quantitativer Kernspinresonanz (qNMR) wurde die Veränderung der Magermasse nach vierwöchiger Behandlung analysiert. Die Unterschiede in der fettfreien Masse waren bei allen getesteten Dosierungen von SRK-439 signifikant, was die Hypothese stützt, dass SRK-439 eine wichtige Therapie zur Erhaltung der fettfreien Masse sein könnte und für die subkutane Verabreichung in einer Population von Erwachsenen mit Fettleibigkeit geeignet ist. SRK-439 dämpfte den GLP-1 RA-bedingten Verlust an fettfreier Masse in Kombination mit Semaglutid bereits bei einer Dosis von 0,3 mg/kg (8,3% Verlust an fettfreier Masse gegenüber dem Ausgangswert).

- Maximale Effekte wurden bei allen Dosen über 1 mg/kg beobachtet (4,2% Verlust an fettfreier Masse gegenüber dem Ausgangswert bei 10 mg/kg), verglichen mit einer IgG-Kontrolle + Semaglutid (14,1% Verlust an fettfreier Masse gegenüber dem Ausgangswert). - Die Überlegenheit gegenüber dem Anti-ActRII-Antikörper zeigte sich in allen getesteten äquivalenten Dosen: o 3 mg/kg: -4,7% SRK-439 vs. -12,0% für Anti-ActRII o 1 mg/kg: -5,0% SRK-439 vs. -12,6% für Anti-ActRII

-12,6% für Anti-ActRII o 0,3 mg/kg: -8,3% SRK-439 vs. -15,4% für Anti-ActRII - Bei der höchsten getesteten Dosis für beide Medikamente wurde eine gleichwertige Erhaltung der Magermasse festgestellt: 10 mg/kg SRK-439 (-4,2%) und 20 mg/kg Anti-ActRII (-4,3%). Scholar Rock hat im Januar bekannt gegeben, dass die US Food and Drug Administration (FDA) den Antrag des Unternehmens auf ein neues Medikament (Investigational New Drug) genehmigt hat.Dabei handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie zum Nachweis der Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Apitegromab bei Erwachsenen mit einem Body-Mass-Index (BMI) von >27 (übergewichtig) oder einem BMI von >30 (fettleibig), die einen GLP-1 RA (Tirzepatid oder Semaglutid) einnehmen.

Das Ziel der EMBRAZE-Studie sind 100 übergewichtige oder fettleibige Probanden im Alter von 18-65 Jahren ohne Diabetes. Im Rahmen des Studiendesigns beträgt die Behandlungsdauer 24 Wochen, und alle Probanden erhalten ein GLP-1 RA. Darüber hinaus werden alle Probanden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten während des 24-wöchigen Behandlungszeitraums alle vier Wochen entweder Apitegromab oder Placebo als intravenöse (IV) Infusion.

Der primäre Endpunkt ist die Veränderung der Magermasse im Vergleich zum Ausgangswert in Woche 24, die mittels Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie ermittelt wird. Zu den sekundären Endpunkten gehören zusätzliche Maßnahmen zur Gewichtsabnahme, Sicherheit und Verträglichkeit sowie pharmakokinetische Ergebnisse. Zu den explorativen Endpunkten in den Wochen 24 und 32 gehören kardiometabolische Parameter (z.B. HbA1c), Körperzusammensetzung und körperliche Funktion.

Die primären Daten von EMBRAZE werden für Mitte 2025 erwartet und dienen Scholar Rock als Grundlage für die Entwicklung von SRK-439 im Hinblick auf einen voraussichtlichen IND-Antrag im Jahr 2025. SRK-439 ist ein neuartiger präklinischer Myostatin-Inhibitor, der eine hohe In-vitro-Affinität für pro- und latentes Myostatin aufweist und die Myostatin-Spezifität beibehält (d.h. keine Bindung an GDF11 oder Activin-A). Er wird zunächst für die Behandlung von kardiometabolischen Erkrankungen, einschließlich Fettleibigkeit, entwickelt. Auf der Grundlage präklinischer Daten hat SRK-439 das Potenzial, ein gesünderes Gewichtsmanagement zu unterstützen, indem es die fettfreie Masse während der Gewichtsabnahme bewahrt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von SRK-439 wurde noch nicht nachgewiesen, und SRK-439 wurde weder von der FDA noch von einer anderen Zulassungsbehörde für die Verwendung zugelassen. Apitegromab ist ein monoklonaler Antikörper, der die Aktivierung von Myostatin hemmt, indem er selektiv die pro- und latenten Formen von Myostatin in der Skelettmuskulatur bindet. Er ist der erste auf Muskeln ausgerichtete Behandlungskandidat, der den klinischen Wirksamkeitsnachweis bei spinaler Muskelatrophie (SMA) erbracht hat.

Myostatin, ein Mitglied der TGFß-Superfamilie von Wachstumsfaktoren, wird vor allem von Skelettmuskelzellen exprimiert, und das Fehlen dieses Gens wird bei mehreren Tierarten, darunter auch beim Menschen, mit einer Zunahme der Muskelmasse und -kraft in Verbindung gebracht. Scholar Rock ist der Ansicht, dass die hochselektive Bekämpfung der pro- und latenten Formen von Myostatin mit Apitegromab zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung der motorischen Funktion bei Patienten mit SMA führen kann. Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat Apitegromab für die Behandlung von SMA die Zulassungen Fast Track, Orphan Drug und Rare Pediatric Disease erteilt, und die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat Apitegromab die Zulassungen Priority Medicines (PRIME) und Orphan Medicinal Product erteilt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Apitegromab wurde nicht nachgewiesen und Apitegromab wurde weder von der FDA noch von einer anderen Zulassungsbehörde für irgendeine Anwendung zugelassen.