Scholar Rock gab neue präklinische Daten bekannt, die das Potenzial von SRK-439 zur Erhaltung der Magermasse und zur Verbesserung des Stoffwechsels im Rahmen einer gesunden Gewichtsabnahme zeigen. Diese Daten zeigen, dass SRK-439 in Kombination mit einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1 RA; in separaten Experimenten mit Semaglutid und Liraglutid) bei Mäusen mit ernährungsbedingter Fettleibigkeit (DIO) die Magermasse erhält und den Fettabbau verbessert. Die Behandlung mit SRK-439 führte auch zu einer verstärkten Senkung des Nüchternblutzuckerspiegels über die mit Semaglutid allein beobachteten Werte hinaus.

Die detaillierten Ergebnisse wurden von Melissa Fulham, PhD, von Scholar Rock, auf der Keystone Symposia?sObesity vorgestellt: Causes and Consequences" in Vancouver, BC, Kanada am 5. Februar vorgestellt. Im Januar gab Scholar Rock bekannt, dass die U.S. Food and Drug Administration (FDA) den Investigational New Drug (IND)-Antrag des Unternehmens für eine Phase 2 Proof-of-Concept-Studie mit Apitegromab zur Behandlung von Fettleibigkeit bei Patienten, die ein GLP-1 RA einnehmen, genehmigt hat. Der Beginn der Studie ist für Mitte 2024 geplant, und die Daten aus der Phase-2-Studie mit Apitegromab werden für Mitte 2025 erwartet. Parallel dazu entwickelt Scholar Rock SRK-439, einen neuartigen selektiven Myostatin-Inhibitor, der für die Behandlung von Fettleibigkeit optimiert wurde.

Selektivität und Affinität: SRK-439 wirkt, indem es selektiv an die pro- und latenten Formen von Myostatin bindet. Dies wurde durch In-vitro-ELISA-Tests bestätigt, die zeigen, dass SRK-439 nicht an die eng verwandten Mitglieder der TGFß-Familie GDF11 und Activin A bindet, die beide, wenn sie gehemmt werden, potenziell schädliche Auswirkungen außerhalb des Muskels haben. Die Studien bestätigten, dass SRK-439 mit einer Affinität von 0,579 nM an latentes Myostatin bindet. Diese Selektivität und Affinität, zusammen mit günstigen Entwicklungsmerkmalen und einer dauerhaften Pharmakokinetik, legt nahe, dass SRK-439 für die Verabreichung in einer subkutanen Formulierung und in einem niedrigen Dosierungsvolumen in einer Population von Erwachsenen mit Adipositas geeignet sein könnte.

Veränderungen des Körpergewichts, der fettfreien Masse und der Fettmasse: Die quantitative Kernspinresonanz (qNMR) wurde zur Analyse der Körperzusammensetzung von DIO-Mäusen in zwei separaten Experimenten eingesetzt. Im ersten Experiment erhielten die Mäuse entweder Liraglutid, 0,06 mg/kg täglich, oder Liraglutid in der gleichen Dosis plus SRK-439 in einer wöchentlichen Dosis von 0,3, 1,0 oder 3,0 mg/kg. Im zweiten Experiment erhielten DIO-Mäuse entweder Semaglutid, 0,04 mg/kg täglich oder Semaglutid in der gleichen Dosis plus SRK-439 in einer wöchentlichen Dosis von 0,1, 0,3, 1,0 oder 3,0 mg/kg.

Das Gesamtkörpergewicht, die fettfreie Masse und die Fettmasse wurden bestimmt. Wie erwartet, verringerten sowohl Liraglutid als auch Semaglutid das Körpergewicht der DIO-Mäuse im Vergleich zum Ausgangswert. SRK-439 verringerte den GLP-1 RA-bedingten Verlust an fettfreier Masse in Kombination mit Semaglutid (?7,55% bis ?1,43% Veränderung der fettfreien Masse gegenüber dem Ausgangswert) und mit Liraglutid (1,98% bis 5,55% gegenüber dem Ausgangswert).

Diese Ergebnisse waren dosisabhängig: Die Magermasse blieb mit steigender Dosis von SRK-439 stärker erhalten. SRK-439 verbesserte auch den Verlust an Fettmasse (?36,60% bis ?46,32% vom Ausgangswert mit Semaglutid; ?17,31% bis ?19,04% vom Ausgangswert mit Liraglutid). SRK-439 ist ein neuartiger, präklinischer Myostatin-Inhibitor, der eine hohe In-vitro-Affinität für pro- und latentes Myostatin aufweist und die Myostatin-Spezifität beibehält (d.h. keine Bindung an GDF11 oder Activin-A) und zunächst für die Behandlung von Fettleibigkeit entwickelt wird.

Auf der Grundlage präklinischer Daten hat SRK-439 das Potenzial, ein gesünderes Gewichtsmanagement zu unterstützen, indem es die magere Masse erhält. Die Wirksamkeit und Sicherheit von SRK-439 wurde noch nicht nachgewiesen und SRK-439 wurde weder von der FDA noch von einer anderen Zulassungsbehörde für irgendeine Verwendung zugelassen.