Seelos Therapeutics, Inc. gab die wichtigsten Daten der doppelblinden, placebokontrollierten Kohorte (Teil 2) seiner Phase-II-Studie mit SLS-002 (intranasales racemisches Ketamin) zur Behandlung akuter Suizidgedanken und suizidalen Verhaltens (ASIB) bei Erwachsenen mit schweren depressiven Störungen (MDD) bekannt, die klinisch bedeutsame Behandlungseffekte bei mehreren Endpunkten und ein gut verträgliches Sicherheitsprofil belegen. SLS-002 zeigte im Vergleich zu Placebo eine frühe und anhaltende Verringerung der depressiven Symptome, die anhand der Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) bewertet wurden. Die Grafik zeigt die Ergebnisse der Analyse des gemischten Modells für wiederholte Messungen (MMRM) der Veränderung des MADRS-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert.

In diese Studie sollten 220 Patienten aufgenommen werden. Aus finanziellen Gründen wurden jedoch nur 147 Patienten mit der Diagnose MDD, die aufgrund eines erheblichen Selbstmordrisikos in eine psychiatrische Klinik eingewiesen werden mussten, in die Studie aufgenommen. Die Daten der 147 Probanden (67% der angestrebten Teilnehmerzahl) wurden anhand der im Protokoll festgelegten Analysemethoden ausgewertet. Aufgrund der begrenzten Stichprobengröße hat die Studie den vordefinierten primären Endpunkt (MADRS ANCOVA 24 Stunden nach der Verabreichung) nicht erreicht.

Unter der Annahme der gleichen Behandlungsdifferenz und Standardabweichung zeigten die Analysen jedoch, dass die Studie eine statistische Signifikanz für den primären Endpunkt erreicht hätte, wenn die Studie die volle Rekrutierung (220 Patienten) erreicht hätte. Detaillierte Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte: Die MADRS-Ergebnisse 4 Stunden nach der Verabreichung zeigten eine statistisch signifikante Veränderung im Vergleich zu Placebo (p < 0,001, 5,9 Punkte LS mittlerer Behandlungsunterschied); die MADRS-Ergebnisse 24 Stunden nach der Verabreichung unter Verwendung der 2-Wege-ANCOVA3 mit dem MADRS-Basiswert als Kovariate (der vordefinierte primäre Endpunkt/Analyse) zeigten klinisch bedeutsame Ergebnisse, erreichten jedoch keine statistische Signifikanz unter der verwendeten Methodik (p=0,069, 3.3 Punkte LS mittlerer Behandlungsunterschied); MADRS-Ergebnisse 24 Stunden nach der Verabreichung unter Verwendung einer explorativen ANOVA-Analyse (t-Test) zeigten eine statistisch signifikante Veränderung im Vergleich zu Placebo (p=0,049, 3,6 Punkte mittlerer Behandlungsunterschied); MADRS-Ergebnisse an Tag 16 zeigten eine statistisch signifikante Veränderung im Vergleich zu Placebo (p=0,012, 4,4 Punkte LS mittlerer Behandlungsunterschied) ? was die Persistenz der Wirkung belegt; aussagekräftige Ergebnisse, die durch (Anteil der SLS-002-Probanden im Vergleich zu Placebo) weiter unterstützt werden: MADRS-Ansprechrate, definiert als = 50%ige Reduktion gegenüber dem Ausgangswert, an Tag 16 (75,7% versus 47,9%) p < 0,001; MADRS-Remissionsrate, definiert als ein Gesamtscore = 12, an Tag 16 (62,2% versus 32,9%) p < 0,001; MADRS am Ende der 2-wöchigen Sicherheitsnachbeobachtung (Tag 29/30) zeigte eine anhaltende Verbesserung und keine Anzeichen für eine Rückkehr der Symptome. Eine klinisch bedeutsame Reduzierung der akuten Suizidalität wurde mit SLS-002 im Vergleich zu Placebo nachgewiesen.

Beide Gruppen verbesserten sich im Laufe der Zeit weiter. Sheehan-Suicidality Tracking Scale (S-STS) Gesamtscore: (Der mittlere Gesamtscore bei Studienbeginn betrug 21,4 für SLS-002 und 21,0 für Placebo): Die Veränderung nach 4 Stunden gegenüber dem Ausgangswert betrug -15,1 für SLS-002 und -12,0 für Placebo (p=0,022); die Veränderung nach 24 Stunden gegenüber dem Ausgangswert betrug -15,5 für SLS-002 und -12,1 für Placebo (p=0,008); Clinical Global Impression of Severity for Suicidal Ideation and Behavior (CGIS-S/IB)5: (Die mittleren Ausgangswerte betrugen sowohl für SLS-002 als auch für Placebo 4,0): Die Veränderung nach 4 Stunden gegenüber dem Ausgangswert betrug -1,5 für SLS-002 und -1,1 für Placebo (p=0,011); die Veränderung nach 24 Stunden gegenüber dem Ausgangswert betrug -1,7 für SLS-002 und -1,4 für Placebo (p=0,102); Detaillierte Zusammenfassung der Sicherheitsergebnisse: SLS-002 war gut verträglich, es wurden keine neuen oder einzigartigen Sicherheitssignale identifiziert und es wurden keine Todesfälle in der Studie gemeldet. Mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis wurde bei 52,7% der mit SLS-002 behandelten Probanden im Vergleich zu 39,7% der mit Placebo behandelten Probanden gemeldet; die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse war leicht oder mittelschwer und von vorübergehender Natur.

Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (=5% und >Placebo) waren Schwindel (18,9% gegenüber 2,7%), euphorische Stimmung (6,8% gegenüber 0%) und Selbstmordgedanken (5,4% gegenüber 2,7%). Es gab 5 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (3 unter SLS-002, 2 unter Placebo), die alle mit Suizidalität zu tun hatten, alle wurden als nicht mit dem Studienmedikament in Verbindung stehend beurteilt und alle lösten sich auf. Es wurden spezielle Skalen verwendet, um die drei häufigsten bekannten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Ketaminbehandlungen zu messen: Dissoziation, hämodynamische Effekte und Sedierung.

Die folgenden Daten belegen, dass SLS-002 die Häufigkeit und den Schweregrad dieser häufigsten Nebenwirkungen im Vergleich zu anderen Ketaminbehandlungen verringern kann. Clinician-Administered Dissociative States Scale (CADSS): Zu keinem Zeitpunkt überstieg die Placebo-bereinigte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert vor der Dosis den Schwellenwert für eine klinisch bedeutsame Dissoziation (>4); Placebo-bereinigte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert vor der Dosis (bei 40 Minuten ? was in etwa mit den maximalen Plasmakonzentrationen korreliert) = 3,9 nach der ersten Dosis und 1,8 eine Stunde nach der ersten Dosis; Placebo-bereinigte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert vor der Dosis 2,5 an Tag 4 (bei 40 Minuten) nach der zweiten Dosis und 1,4 an Tag 8 (bei 40 Minuten) nach der dritten Dosis.

Hämodynamische Wirkungen: Bei 6 Probanden, die SLS-002 erhielten, wurde als unerwünschtes Ereignis entweder ein erhöhter Blutdruck oder Bluthochdruck gemeldet, alle Ereignisse waren leicht (mit Ausnahme von 1 mäßigen), alle waren vorübergehend und lösten sich auf; bei der Überprüfung der mittleren Vitaldaten für SLS-002 wurden nur minimale Veränderungen beobachtet; der systolische Blutdruck betrug zu Beginn der Behandlung 122.7 mmHg, mit maximalen Mittelwerten von 126,7 mmHg an den Tagen 1 und 11 (1 Stunde nach der Einnahme); der diastolische Blutdruck betrug 77,7 mmHg am Ausgangswert, mit maximalen Mittelwerten von 81,1 mmHg an Tag 8 (1 Stunde nach der Einnahme). Modified Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale (MOAA/S): Die maximale Sedierung (MOAA/S-Score < 5) trat etwa 15 Minuten nach der Verabreichung an Tag 1 auf (Placebo-angepasster Prozentsatz der Probanden 25,5%) und schwächte sich im Laufe der Zeit ab.