Tharimmune, Inc. gibt positive Topline-Daten mit Th104 bekannt, seinem Hauptkandidaten zur Behandlung von mittelschwerem bis schwerem Juckreiz bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen

Tharimmune, Inc. gibt positive Phase 1-Daten mit TH104 bekannt, einem proprietären transmukosalen Film, der leicht auf der Innenseite des Mundes haftet. Bei der Phase-1-Studie handelte es sich um eine offene, randomisierte Einzeldosis-Studie mit dem transmukosalen Mundschleimhautfilm TH104, die in Indien in zwei verschiedenen Kohorten durchgeführt wurde. Das primäre Ziel der Studie war es, die Sicherheit und Verträglichkeit einer bukkalen Dosis von TH104 bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen zu bestimmen, während ein sekundäres Ziel darin bestand, das Ansprechen auf Pruritus oder "lähmenden Juckreiz" anhand eines validierten Endpunkts, der Worst Itch-Numerical Rating Scale (WI-NRS), zu untersuchen.

An dieser Studie nahmen 2 Arten von Patienten mit chronischen Lebererkrankungen teil, darunter Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen der Kategorie Child-Pugh A (Kohorte A) und cholestatischen Lebererkrankungen der Kategorie Child-Pugh B (Kohorte B). Der Child-Pugh-Score ist ein System zur Beurteilung der Prognose und der Notwendigkeit einer Transplantation bei chronischen Lebererkrankungen. Er gibt eine Prognose über den zunehmenden Schweregrad der Lebererkrankung eines Patienten und die zu erwartende Überlebensrate.

Der Score wird anhand der klinischen Merkmale der Lebererkrankung und der Möglichkeit eines Leberversagens ermittelt. Klasse A bezieht sich auf die am wenigsten schwere Lebererkrankung mit einer ein- bis fünfjährigen Überlebensrate von 95% und Klasse B auf eine mittelschwere Lebererkrankung mit einer ein- bis fünfjährigen Überlebensrate von 75%. In dieser Studie wurden keine Patienten mit einer sehr schweren Child-Pugh C-Klassifizierung eingeschlossen.

Pruritus ist ein häufiges klinisches Merkmal, das bei den meisten Lebererkrankungen auftritt, besonders häufig jedoch bei cholestatischen Lebererkrankungen. Der WI-NRS ist eine validierte numerische Bewertungsskala mit 11 Zahlen, die zwischen 0 (kein Juckreiz) und 10 (schlimmster vorstellbarer Juckreiz) verankert sind. Die Patienten werden gebeten, die Zahl zu wählen, die der Intensität ihres Juckreizes entspricht. Die Ergebnisse mehrerer großer Studien belegen die Nützlichkeit und Gültigkeit des WI-NRS für die Bewertung von Veränderungen im Laufe der Zeit im Rahmen klinischer Studien.

In dieser Studie wurde diese relevante klinische Ergebnisbewertung für Juckreiz bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen, denen eine Dosis von 2 mg TH104 als transmukosaler Mundfilm verabreicht wurde, einbezogen und die Juckintensität der Patienten über einen Zeitraum von 24 Stunden bewertet. Insgesamt 12 Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen, bei denen ein anhaltender chronischer Juckreiz seit mindestens 4 Wochen vor der Untersuchung bekannt war, wurden in diese Studie randomisiert, wobei jeweils 6 Probanden in die Kohorten A und B eingeteilt wurden. Die mittleren Ausgangswerte des WI-NRS in den Gruppen A und B betrugen 4,33 bzw. 6,17, was auf einen mittelschweren bis schweren chronischen Juckreiz zu Beginn der Studie hindeutet. Der mittlere Ausgangswert für Juckreiz lag bei allen 12 Probanden bei 5,25.

1 Stunde nach der Verabreichung von TH104 gingen die WI-NRS-Werte in Gruppe A und Gruppe B um 26,8% bzw. 19,0% zurück und sanken 2 Stunden nach der Verabreichung weiter um 42,3% bzw. 21,7%. Bei allen 12 Probanden sanken die WI-NRS-Werte 1 Stunde und 2 Stunden nach der Verabreichung um durchschnittlich 30,1%. In beiden Kohorten verbesserten sich die mittleren Juckreizwerte zu den Zeitpunkten 4 und 8 Stunden nach der Verabreichung weiter, einschließlich der kombinierten Gesamtheit der Probanden.

24 Stunden nach der Verabreichung gingen die Juckreizwerte in Gruppe A um 30,7% und in Gruppe B um 35,2% zurück. Bei allen 12 Probanden ging der Juckreiz nach einer Einzeldosis von TH104 24 Stunden nach der Verabreichung um durchschnittlich 33,3% zurück. Während der gesamten Studie gab es keine Todesfälle, andere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder andere signifikante unerwünschte Ereignisse.

Während der gesamten Studie traten keine neuen unerwünschten Ereignisse auf, die mit früheren Studien und einem Sicherheitsprofil korrelierten, das in der Literatur mit Nalmefen, dem Wirkstoff von TH104, übereinstimmt. Weitere Analysen, einschließlich bioanalytischer, pharmakokinetischer, biomarkerbezogener und sicherheits- und verträglichkeitsbezogener Untersuchungen, sind derzeit im Gange, und das Unternehmen plant, den vollständigen Datensatz im 1Q24 bekannt zu geben. Das Unternehmen beabsichtigt, im Jahr 2024 erste Daten für eine pharmakokinetische Überbrückungsstudie der Phase 1 in den Vereinigten Staaten vorzulegen, die als offene, randomisierte 2-Wege-Crossover-Studie mit einer Einzeldosis des transmukosalen bukkalen Films TH104 und einer intravenösen Dosis des Medikaments unter Nüchternbedingungen mit einer 7-tägigen Auswaschphase zwischen den Dosen konzipiert ist.

Sechzehn gesunde Freiwillige werden an der Studie teilnehmen. Das primäre Ziel ist die Bewertung der absoluten Bioverfügbarkeit von TH104 sowie die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der Formulierung. Das Unternehmen plant, die Zulassungsbehörden in den USA und der EU einzuschalten und geht davon aus, in den kommenden Monaten eine 28-tägige Phase-2a-Studie zu starten, die derzeit als Studie mit mehrfacher aufsteigender Dosierung geplant ist, um die Sicherheit und Verträglichkeit von TH104 zu bewerten. Dabei soll auch die Veränderung des WI-NRS gegenüber dem Ausgangswert bewertet werden, um den chronischen Juckreiz bei PBC-Patienten zu beurteilen.