Theseus Pharmaceuticals, Inc. gab bekannt, dass das Unternehmen die Rekrutierung für die laufende Phase-1/2-Studie einstellt und die Entwicklung von THE-630 bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) beendet. Theseus hatte bereits am 25. Mai 2023 erste Daten zur Dosiseskalation aus der laufenden Phase 1/2-Studie veröffentlicht, die ein standardmäßiges 3 + 3 Dosis-Eskalations-Design verwendet. Bis zum Stichtag am 21. April 2023 waren 23 Patienten in Kohorte 6 (18 mg) und 2 Patienten in Kohorte 7 (27 mg) aufgenommen worden.

Bis zum 25. Mai hatten diese 2 Patienten in Kohorte 7 den Beobachtungszeitraum für die dosiseinschränkende Toxizität (DLT) ohne eine DLT überstanden. Nach der Veröffentlichung der Daten am 25. Mai trat bei dem dritten in Kohorte 7 eingeschlossenen Patienten eine Hand-Fuß-Hautreaktion (HFSR) des Grades 3 auf, was eine Erweiterung der Kohorte auf 6 Patienten erforderlich machte. Anschließend trat bei einem der in der Erweiterungsgruppe von Kohorte 7 eingeschlossenen Patienten eine HFSR des Grades 2 auf, die eine Dosisunterbrechung von =7 Tagen erforderlich machte.

Sowohl die HFSR des Grades 3 als auch die HFSR des Grades 2, die eine Dosisunterbrechung von =7 Tagen erforderlich machte, wurden gemäß dem Studienprotokoll als DLTs eingestuft. Da bei 2 von 6 Patienten eine DLT auftrat, überschreitet die Dosis von 27 mg die maximal verträgliche Dosis (MTD). Das Unternehmen ist nicht der Ansicht, dass THE-630 bei Dosen unter 27 mg ein differenziertes Profil aufweist, wodurch die Exposition deutlich unter dem Zielwert von 100 nanomolaren Durchschnittskonzentrationen liegen würde.

Aus diesem Grund hat das Unternehmen beschlossen, die Entwicklung von THE-630 bei GIST zu beenden. Die Patienten, die derzeit an der Studie teilnehmen, werden THE-630 so lange erhalten, bis ein Kriterium für die Beendigung der Behandlung erfüllt ist. Bis zum 10. Juli 2023 wurden 32 Patienten mit THE-630 in 7 Dosisstufen (3 mg bis 27 mg) behandelt.

Sechs Patienten entwickelten eine HFSR des Grades 1 bis 3 (3 Patienten in der 27-mg-Kohorte, 2 Patienten in der 18-mg-Kohorte und 1 Patient, der ursprünglich in der 9-mg-Kohorte behandelt wurde, nachdem die Dosis innerhalb des Patienten auf 18 mg erhöht worden war). Eine HFSR des Grades 3 wurde nur bei einem Patienten beobachtet, der die Behandlung mit 27 mg begonnen hatte. HFSR wurde bei Dosen von 12 mg oder niedriger nicht beobachtet.

In den präklinischen Toxikologiestudien wurde keine signifikante Hauttoxizität beobachtet. Das Unternehmen analysiert die Studiendaten, um die Durchführbarkeit der Entwicklung von THE-630 in niedriger Dosierung für KIT-assoziierte Mastzell-bedingte Entzündungsindikationen zu ermitteln, da in präklinischen Tests eine starke Hemmung von Wildtyp-KIT beobachtet wurde. Theseus hat seine umfangreichen Bemühungen im Bereich der medizinischen Chemie fortgesetzt, um KIT ins Visier zu nehmen, was zur Entdeckung einer Reihe von chemisch unterschiedlichen, hochselektiven, pan-varianten KIT-Inhibitoren für die Behandlung von GIST im Frühstadium geführt hat.

Theseus plant, in der ersten Hälfte des Jahres 2024 einen Entwicklungskandidaten aus dieser Serie zu nominieren. Strategische Prioritäten: Vorantreiben von THE-349 in klinischen Studien: THE-349 ist ein potenziell klassenbester Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der vierten Generation des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) für die Behandlung von EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Präklinische Daten zeigen, dass THE-349 alle wichtigen Klassen von EGFR-aktivierenden und -resistenten Mutationen hemmen kann, die in einem Osimertinib-Setting nach der Erst- oder Zweitlinientherapie beobachtet werden, eine Kinom- und Wildtyp-EGFR-Selektivität besitzt und eine Aktivität im zentralen Nervensystem (ZNS) aufweist.

Die für die IND erforderlichen toxikologischen Studien wurden abgeschlossen, und Theseus ist weiterhin auf dem besten Weg, im vierten Quartal 2023 einen Zulassungsantrag (Investigational New Drug Application, IND) für THE-349 einzureichen und sein klinisches Programm so bald wie möglich danach zu beginnen, vorbehaltlich der Genehmigung der IND durch die U.S. Food and Drug Administration. BCR-ABL-Programm vorantreiben: Theseus strebt die Entwicklung eines potenten und selektiven BCR-ABL-TKI-Kandidaten der nächsten Generation an, der das Gleichgewicht zwischen Sicherheit und Wirksamkeit für Patienten mit rezidivierter/refraktärer chronisch-myeloischer Leukämie (CML) und Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) akuter lymphatischer Leukämie (ALL) optimiert. Theseus plant die klinische Entwicklung bei Patienten mit CML, die zuvor mit einem TKI der zweiten Generation behandelt wurden oder die T315I-Mutation aufweisen, sowie bei neu diagnostizierten Patienten mit Ph+ ALL.

Theseus plant, in der ersten Hälfte des Jahres 2024 einen Entwicklungskandidaten für dieses Programm zu nominieren. KIT-Programm für GIST vorantreiben: Bei GIST mit KIT-Mutationen besteht nach wie vor ein großer ungedeckter medizinischer Bedarf, der ein pan-variantes Molekül erfordert, das mit hoher Selektivität auf alle wichtigen aktivierenden und resistenten Mutationen in KIT abzielt und bei Patienten in der Frühphase eingesetzt werden kann. Theseus hat seine umfangreichen Bemühungen im Bereich der medizinischen Chemie fortgesetzt, die zur Entdeckung einer Reihe von chemisch unterschiedlichen, hochselektiven, pan-varianten KIT-Inhibitoren für die Behandlung von GIST in der Frühphase geführt haben.

Theseus plant, in der ersten Hälfte des Jahres 2024 einen Entwicklungskandidaten aus dieser Serie zu nominieren. Zum 30. Juni 2023 verfügte das Unternehmen über rund 234 Millionen US-Dollar an liquiden Mitteln und marktgängigen Wertpapieren. Theseus geht davon aus, dass die derzeitigen Barmittel, Barmitteläquivalente und börsengängigen Wertpapiere ausreichen, um den Betrieb und die Investitionen bis ins Jahr 2026 zu finanzieren, basierend auf dem aktuellen Betriebsplan.