Vivoryon Therapeutics N.V. gab ein Update über die klinische Entwicklung seines einzigartigen kleinen Moleküls Varoglutamstat, das gegen N3pE-Amyloid gerichtet ist, bei der Alzheimer-Krankheit (AD). Das Update umfasst Daten, die auf der Alzheimer's Association International Conference (AAIC), die vom 16. bis 20. Juli 2023 in Amsterdam, Niederlande, stattfindet, vorgestellt wurden. Das Unternehmen informiert außerdem über den aktuellen Stand der laufenden klinischen Phase-2-Studien VIVIAD in Europa und VIVA-MIND in den USA. Varoglutamstat Klinisches Programm: Varoglutamstat ist ein differenziertes, niedermolekulares Prüfpräparat, das zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit entwickelt wird.

Varoglutamstat wird derzeit in zwei großen Phase-2-Studien untersucht, VIVIAD (NCT04498650) in Europa und VIVA-MIND (NCT03919162) in den USA, wo es weiterhin Hinweise auf ein günstiges Sicherheitsprofil bei der therapeutischen Dosis von 600 mg zweimal täglich (BID) zeigt, einer Dosis, die nachweislich zu einer Zielauslastung von fast 90% führt. Varoglutamstat wurde entwickelt, um die Bildung von N3pE-Â Abeta zu verhindern, anstatt darauf abzuzielen, bestehende Plaques zu beseitigen, was es zu einer Intervention macht, die anderen Ansätzen wie monoklonalen Antikörpern (mAbs) vorgeschaltet ist. Über einen zweiten Wirkmechanismus moduliert Varoglutamstat auch die Neuroinflammation über den CCL2-Signalweg, der wiederum Auswirkungen auf die Tau-Pathologie hat.

Varoglutamstat erwies sich sowohl in einer abgeschlossenen Phase-1-Studie am Menschen mit über 200 Teilnehmern als auch in der anschließenden Phase-2a-Studie SAPHIR (NCT02389413), an der 120 Patienten mit früher Alzheimer-Krankheit teilnahmen, als gut verträglich. Wichtig ist, dass diese Studie nach nur 12 Wochen Behandlung nachweislich nicht nur pathologische Merkmale, sondern auch die synaptische Funktion und KonnektivitÃ?t, die Kognition, das GedÃ?chtnis und die Aufmerksamkeit bei Alzheimer-Patienten verbessert hat, einschließlich statistisch signifikanter VerÃ?nderungen des ArbeitsgedÃ?chtnisses im Vergleich zum Ausgangswert. VIVIAD (NCT04498650) ist eine hochmoderne Phase-2b-Studie, die in Europa durchgefÃ?hrt wird und die Sicherheit, VertrÃ?glichkeit und Wirksamkeit von Varoglutamstat bei 259 (endgÃ?ltige Zahl der randomisierten Teilnehmer) Probanden mit leichter kognitiver BeeintrÃ?chtigung (MCI) und leichter Alzheimer-Krankheit (AD) untersuchen soll.

Daten von der AAIC 2023:Â P1-18 /P1-904 Poster #82642 aco acVIVIAD, eine Phase-2b-Studie zur Untersuchung von Varoglutamstat bei Patienten mit MCI oder milder Alzheimer-Krankheit: Analysis of Baseline Cognition Data.ac Diese Daten zeigen, dass Vivoryonacos Strategie der Rekrutierung von Personen mit Anzeichen von Ausgangsdefiziten im WAIS-IV-Codierungstest, einem bekannten Maß für die kognitive Funktion, erfolgreich Studienkohorten im Hinblick auf Defizite bei der Aufmerksamkeit und dem Arbeitsgedächtnis anreichert, was eine zuverlässige Bewertung der potenziellen kognitiven Verbesserung nach der Behandlung ermöglicht. In der VIVIAD-Studie wurde eine neue Anreicherungsstrategie angewandt, um sicherzustellen, dass die Studienteilnehmer zu Beginn der Studie behebbare Defizite in den Bereichen Aufmerksamkeit und Arbeitsgedächtnis aufweisen. VIVIAD verwendet den WAIS-IV Kodierungstest, um Patienten mit behebbaren kognitiven Defiziten in den Zielbereichen auszuwählen.

Die Einschlusskriterien der Studie umfassten eine Punktzahl von mindestens 0,5 SD (Standardabweichungen) unter dem altersbereinigten Mittelwert im WAIS-IV Coding Subtest. Etwa 20% der untersuchten Patienten erfüllten die Einschlusskriterien während des Screenings nicht, da sie im WAIS-IV Kodierungstest gut abschnitten. Außerdem wurde fÃ?r die Auswahl von Patienten mit leichter Erkrankung der MMSE-Cut-off-Wert auf 20 festgelegt, was dazu fÃ?hrte, dass 8% der Patienten die Einschlusskriterien nicht erfÃ?llten, weil sie unter diesen Cut-off-Wert fielen.

Die Leistung des WAIS-IV Kodierungstests zeigt eine recht gute Korrelation mit den Maßen, die das primÃ?re Ergebnis ausmachen, d.h. Erkennung (DET), Identifikation (IDN) und One Back Test (ONB) des Cogstate NTB, wie die Spearman-Korrelationskoeffizienten von 0,27, 0,44 bzw. 0,47 zeigen, wobei die verblindeten Ausgangsdaten aller randomisierten Patienten verwendet wurden. Die Verwendung des MMSE und des WAIS-IV-Codierungstests zusammen mit Einschlusskriterien auf der Grundlage von Liquor-Biomarkern (Abeta und p-tau) sind wertvolle Instrumente zur Identifizierung und Rekrutierung von Patienten mit MCI oder leichter Alzheimer-Krankheit, die bereits Defizite im Arbeitsgedächtnis und in der Aufmerksamkeit aufweisen. Ergebnisse zur Sicherheit: Die Daten aller 259 randomisierten Patienten zeigten zum Stichtag 14. Juni 2023 keine klinischen Anzeichen von ARIA.

Sowohl die Gesamtzahl der SAEs als auch die Abbruchrate waren deutlich niedriger als die entsprechenden Zahlen bei der 800 mg BID Varoglutamstat-Dosis in Vivoryonacos abgeschlossener Phase 2a SAPHIR-Studie, wobei die Zielhemmung bei der Dosierung in beiden Studien auf einem ähnlichen Niveau lag. Nach sorgfältiger Prüfung der aktualisierten Sicherheitsdaten hat das unabhängige Data Safety Monitoring Board (DSMB) in seiner jüngsten Sitzung am 22. Juni 2023 entschieden, dass die Studie wie geplant fortgesetzt werden soll und dass bis zum Abschluss der Studie keine weitere DSMB-Sitzung erforderlich sein wird. Die Studie ist auf dem besten Weg, die endgültigen Daten in Q1/2024 auszugeben.

Open-Label-Erweiterung (OLE) Studie: Vivoryon hat mit den Vorbereitungen fÃ?r eine OLE-Studie begonnen, um den Patienten nach Abschluss der Behandlung im Rahmen des VIVIAD- oder VIVA-MIND-Protokolls eine langfristige Behandlungsoption zu bieten. Der Start der OLE-Studie hängt vom Ergebnis von VIVIAD ab. VIVA-MIND (NCT03919162) ist eine ergÀnzende Phase-2-Studie fÃŒr Varoglutamstat, die in den USA durchgefÃŒhrt wird und 180 Patienten mit AD im FrÃŒhstadium in den adaptiven Phase-2a-Dosisfindungsteil und weitere 234 Patienten in den Phase-2b-Teil der Studie einbeziehen soll.

Aktualisierungen der Studie:Â Die erste Kohorte wurde wie geplant vollständig in die Studie randomisiert und die Studie rekrutiert nun Teilnehmer für die zweite Kohorte, wobei 19 Standorte in den USA offen sind. In seiner Sitzung vom 12. Juni 2023 empfahl der unabhängige DSMB der Studie, die Studie unverändert fortzusetzen, und unterstützte damit die Begründung für die beschleunigte Aufstockung der Dosierung auf 600 mg BID. Das Unternehmen erwartet eine Entscheidung über die endgültige Größe der Studie nach der Auswertung der Daten der VIVIAD-Studie. Vivoryon beabsichtigt, in Q4/2023 ein Update der Studie vorzulegen.