Vivoryon Therapeutics N.V. gab einen umfassenden Überblick über den Fortschritt der laufenden klinischen Entwicklung von Varoglutamstat, einem neuartigen, oral verabreichten kleinen Molekül. Die mittleren bis späten klinischen Studien VIVIAD und VIVA-MIND, in denen das Potenzial von Varoglutamstat zur Behandlung der frühen Alzheimer-Krankheit (AD) untersucht wird, umfassen ein breites Spektrum an wichtigen primären und sekundären Endpunkten, die Kognition, Funktion und neuronale Konnektivität abdecken. Klinisches Programm für Varoglutamstat: Das klinische Entwicklungsprogramm für Varoglutamstat im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit basiert auf einer soliden wissenschaftlichen Grundlage, die auf den Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten von Vivoryon in Verbindung mit der Unterstützung führender akademischer Partner und wissenschaftlicher Organisationen weltweit beruht.

Varoglutamstat wurde entwickelt, um die Bildung von N3pE-Abeta zu verhindern und nicht, um bestehende Plaques zu beseitigen. Damit ist es eine Intervention, die anderen Ansätzen wie monoklonalen Antikörpern (mAbs) vorgeschaltet ist. Über einen zweiten Wirkmechanismus moduliert Varoglutamstat auch die Neuroinflammation über den CCL2-Signalweg, was wiederum einen zusätzlichen positiven Einfluss auf die Tau-Pathologie hat. Die präklinischen Daten stützen die N3pE-Abeta-Hypothese mit den folgenden Schwerpunkten: Pyroglutamat-modifiziertes Abeta (N3pE-Abeta) ist ein Auslöser von Toxizität und Krankheitspathologie bei Alzheimer und es gibt gute Gründe, N3pE-Abeta gezielt zu bekämpfen, um eine maßgeschneiderte Alzheimer-Therapie zu entwickeln.

Experimentelle Daten zeigen, dass N3pE-Abeta im Vergleich zu anderen Abeta-Varianten sehr unterschiedliche physikalisch-chemische Eigenschaften hat, einschließlich seines Potenzials, zusammen mit nicht modifizierten Abeta-Varianten hochtoxische Oligomere und Fibrillen zu bilden. Starke präklinische Belege unterstützen die Hypothese, dass die Verringerung der N3pE-Abeta-Bildung durch Hemmung des Enzyms QPCT das Potenzial hat, den Verlauf der Alzheimer-Erkrankung zu verändern. Varoglutamstat ist ein differenziertes, in der Entwicklung befindliches niedermolekulares Arzneimittel zur Behandlung der frühen Alzheimer-Krankheit.

Als oral verabreichtes Medikament, das bequem zu Hause eingenommen werden kann, bietet Varoglutamstat erhebliche Vorteile bei der einfachen Anwendung durch die Patienten. In Übereinstimmung mit seiner Wirkungsweise deuten die bisherigen Sicherheitsdaten darauf hin, dass Varoglutamstat möglicherweise ohne vergleichbare Risiken von Hirnschwellungen und Blutungen (ARIA) auskommt, wie sie bei Amyloid-senkenden mAbs auftreten. Varoglutamstat wird derzeit in zwei großen Phase-2-Studien untersucht: VIVIAD (NCT04498650) in Europa und VIVA-MIND (NCT03919162) in den USA. Beide Studien zusammen ermöglichen ein tiefgreifendes und solides Verständnis der Wirkung von Varoglutamstat auf die Kognition und die Alltagsfunktionen von Patienten mit früher Alzheimer-Erkrankung und erfassen eine Reihe wichtiger primärer und sekundärer Wirksamkeitsendpunkte.

Darüber hinaus ermöglicht VIVALONG (die Open-Label-Erweiterungsstudie) die potenzielle Bestätigung der langfristigen Sicherheit und des Nutzens von Varoglutamstat, nachdem die Patienten die doppelt verblindeten Studien VIVIAD und VIVA-MIND abgeschlossen haben. Die Studie wird auch dazu beitragen, relevante pharmakoökonomische Daten zu gewinnen. VIVIAD (NCT04498650) ist eine Phase-2b-Studie, die in Europa durchgeführt wird und die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Varoglutamstat bei 259 Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und leichter Alzheimer-Krankheit untersuchen soll.

Der primäre Endpunkt, eine Kombination aus drei Elementen der neuropsychologischen Testbatterie (NTB) von Cogstate, der so genannten "Cogstate 3-Item-Skala", umfasst die Tests Identifikation, Erkennung und One Back und bewertet die Bereiche Aufmerksamkeit und Arbeitsgedächtnis über einen Zeitraum von 48-96 Wochen. Zu den wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehören in hierarchischer Reihenfolge: Cogstate Brief Battery (CBB, 4-Elemente-Skala), die vollständige Cogstate NTB (8-Elemente-Skala), der Amsterdam Instrumental Activities of Daily Living Questionnaire (A-IADL-Q) und das Elektroenzephalogramm (EEG).

Das Ziel der Cogstate 3-Elemente-Skala (Identifikation, Erkennung, Ein Zurück) als primärer Endpunkt ist die Bestätigung der positiven Ergebnisse zum Arbeitsgedächtnis und zur Aufmerksamkeit, die in der SAPHIR-Studie beobachtet wurden. Die CBB (3-Punkte-Skala plus Lernen mit einer Karte), die den ersten sekundären Endpunkt darstellt, wird als Cognigram vermarktet und ist von der U.S. Food & Drug Administration (FDA) und mehreren anderen Zulassungsbehörden als Medizinprodukt zur Bewertung der Kognition bei Patienten im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit zugelassen. Die vollständige Cogstate NTB (8-Punkte-Skala) ermöglicht eine Bewertung der Ergebnisse in verschiedenen kognitiven Bereichen.

Die A-IADL-Q-Skala ist eine vollständig validierte und sensitive Skala zur Messung der Beeinträchtigung von Alltagsfunktionen bei Patienten mit früher AD. Das EEG erfasst Veränderungen in der großräumigen neuronalen und synaptischen Aktivität. Die Theta-Leistung wurde als wichtiger sekundärer Endpunkt ausgewählt, da sie gut mit dem Arbeitsgedächtnis korreliert und sich bei Alzheimer nachweislich erhöht (verschlechtert).

Die formale Prüfung auf Signifikanz beginnt mit der Cogstate NTB 3-Punkte-Skala und wird fortgesetzt, bis der erste Endpunkt keinen p-Wert von < =0,05 aufweist. Darüber hinaus wird es zusätzliche explorative Analysen für Bereiche wie das Arbeits-, Exekutiv- und episodische Gedächtnis und die Sprache mittels der Winterlight Labs Sprachbewertung geben. Insgesamt bietet die Analyse eine detaillierte Leistungsbewertung von Varoglutamstat in den wichtigsten relevanten kognitiven Leistungsparametern.

Das Ende der aktiven Behandlungsphase von VIVIAD wird auf Ende 2023 geschätzt, woran sich eine Periode von Sicherheitsnachuntersuchungen und eine strenge Daten- und Statistikanalyse anschließen. Vivoryon bleibt auf Kurs, um im ersten Quartal 2024 die endgültigen Topline-Daten und den vollständigen Datensatz auf einem nachfolgenden medizinischen Kongress zu veröffentlichen.