Assembly Biosciences, Inc. hat auf der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), The Liver Meeting®, klinische und präklinische Daten aus seinem Virologie-Portfolio vorgestellt. Die neuen Daten werden auf der Konferenz im Rahmen von vier Posterpräsentationen vorgestellt, darunter zwei Late-Breaker-Präsentationen. In dem Poster mit dem Titel oABI-4334, a novel hepatitis B core inhibitor, accelerates capsid assembly and inhibits cccDNA formation via multiple pathways,o werden präklinische Daten präsentiert, die die Aktivität von ABI-4334 (4334) als Kerninhibitor gegen die pgRNA-Encapsidierung und die Bildung von kovalent geschlossener zirkulärer DNA (cccDNA) weiter demonstrieren und detaillieren.

Es wurde gezeigt, dass diese Aktivitäten zum Teil auf die Fähigkeit von 4334 zurückzuführen sind, sowohl die Bildung von leeren Kapsiden zu beschleunigen als auch intakte Kapsiden vorzeitig zu zerstören. 4334 zeigt eine geringe oder subnanomolare Wirksamkeit sowohl gegen die DNA-Replikation als auch gegen die Bildung von cccDNA, wobei die EC50-Konzentrationen deutlich unter der vorhergesagten minimalen Plasmakonzentration liegen. Darüber hinaus hat diese Studie zum ersten Mal gezeigt, dass ein Kerninhibitor die einzigartige Fähigkeit besitzt, Kapsiden, die DL-DNA enthalten, vorzeitig zu zerstören, was sich auf die HBV-Integration auswirken kann.

Diese Daten unterstützen die Aufnahme von 4334 in klinische Studien der Phase 1. Eine neuartige Klasse hochwirksamer, oral bioverfügbarer HBV- und HDV-Eintrittsinhibitoren wird auf dem Poster mit dem Titel oPreclinical Characterization of a Novel Class of Highly Potent Small Molecule Hepatitis B and D Virus Entry Inhibitors? vorgestellt. Diese Klasse von Verbindungen weist in vitro eine nanomolare Aktivität zur Hemmung der HBV- und HDV-Infektion in Leberzellen auf. Darüber hinaus haben diese Verbindungen die Fähigkeit gezeigt, die Bindung von preS1 an NTCP, den funktionellen Rezeptor für die HBV- und HDV-Aufnahme, zu hemmen und die NTCP-vermittelte Aufnahme von Gallensäuren zu hemmen, was ein weiterer Beleg dafür ist, dass sie auf NTCP abzielen.

In präklinischen pharmakokinetischen (PK) Studien hat diese Klasse von Molekülen günstige PK-Eigenschaften gezeigt, darunter eine hohe Permeabilität und Bioverfügbarkeit sowie das Potenzial für eine einmal tägliche Verabreichung bei Patienten. Assembly Bio arbeitet derzeit an der Optimierung der Leitstruktur für diese Serie und rechnet mit der Nominierung des Kandidaten im Jahr 2023? In dem spät veröffentlichten Poster mit dem Titel oPreclinical characterization of a novel liver-focused small molecule efficiently inhibiting hepatitis B virus by activating type I interferon signaling,o konzentrieren sich die Daten auf eine neuartige Klasse von oral bioverfügbaren Interferon-alpha-Rezeptor (IFNAR)-Agonisten, die HBV und andere Viren effizient hemmen.

Im Gegensatz zu Core-Inhibitoren oder Entecavir hemmen diese Verbindungen die HBsAg-Produktion, unabhängig davon, ob sie vor der Infektion oder nach der Etablierung von cccDNA verabreicht werden. Es wurde gezeigt, dass die Agonisten die IFNa-Signalisierung über den JAKuSTAT-Signalweg aktivieren, was zur Induktion von Interferon-stimulierten Genen führt. Darüber hinaus deuten vorläufige Daten darauf hin, dass diese Klasse von Verbindungen lang anhaltende antivirale Wirkungen hervorrufen kann, wenn die Zellen den Verbindungen auch nur für kurze Zeit (15 Minuten) ausgesetzt waren.

PK-Studien zeigen, dass diese Agonisten eine gute orale Bioverfügbarkeit haben und die Halbwertszeit strukturabhängig moduliert werden kann. Die Lead-Optimierung von mehreren Agonisten ist im Gange. Die klinischen Ergebnisse der Studie zur Evaluierung des Kerninhibitors der ersten Generation, Vebicorvir (VBR), in Kombination mit AB-729 von Arbutus Biopharma bei HBV werden in dem spät veröffentlichten Poster mit dem Titel oEvaluation of the vebicorvir, NrtI, and AB-729 combination in virologically suppressed patients with HBeAg negative chronic hepatitis B virus infection vorgestellt: Zwischenanalyse einer offenen Phase-2-Studie.o Die Daten aus dieser klinischen Studie zeigen, dass alle getesteten Therapien im Allgemeinen gut vertragen wurden.

Die vorläufigen Daten deuten außerdem darauf hin, dass die Zugabe von VBR zu AB-729 plus Behandlung mit einem Nukleos(t)ide-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NrtI) im Vergleich zu AB-729+Nrtl nicht zu nennenswerten Verbesserungen bei den Markern der aktiven HBV-Infektion führt. Kein Patient erreichte während des 48-wöchigen Behandlungszeitraums einen HBsAg-Verlust oder eine HBsAg-Serokonversion.