Assembly Biosciences, Inc. gab vielversprechende Zwischenergebnisse zur Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik (PK) von zwei laufenden klinischen Studien seiner HBV-Kerninhibitoren der nächsten Generation bekannt, einer klinischen Studie der Phase 1b zu ABI-H3733 (3733) und einer klinischen Studie der Phase 1a zu ABI-4334 (4334). Assembly Bio hat 3733 und 4334 speziell entwickelt, um die Wirksamkeit sowohl gegen die Produktion neuer Viren (erster Mechanismus) als auch gegen die Bildung von kovalent geschlossener zirkulärer DNA (cccDNA), dem viralen Reservoir (zweiter Mechanismus), zu optimieren. Beide Substanzen haben präklinisch eine deutlich höhere Wirksamkeit gegen beide Mechanismen gezeigt als die Kerninhibitoren der ersten Generation.

Diese erhöhte Wirksamkeit, insbesondere gegen die Bildung von cccDNA, ist für die HBV-Strategie von Assembly Bio von entscheidender Bedeutung, um endliche Therapien und Heilungsmöglichkeiten für Menschen mit chronischer HBV-Infektion (cHBV) zu schaffen. Die vollständigen Ergebnisse dieser klinischen Studien werden, sobald sie vorliegen, zusammen mit den laufenden nicht-klinischen und chronischen Toxizitätsstudien die künftige klinische Entwicklungsplanung für die Kerninhibitorprogramme der nächsten Generation von Assembly Bio bestimmen. Phase-1b-Studie für 3733 u Studie ABI-H3733-102: Bei der laufenden klinischen Phase-1b-Studie handelt es sich um eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde und placebokontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit, der PK und der antiviralen Aktivität von 3733, einschließlich der Veränderungen der HBV-DNA und anderer viraler Parameter im Zusammenhang mit der Behandlung mit 3733 bei Erwachsenen mit einer cHBV-Infektion, die noch nicht behandelt wurden oder keine Behandlung erhalten haben. Die Patienten wurden im Verhältnis 8:2 zwischen der neuen Tablettenformulierung von 3733 und Placebo für einen Zeitraum von 28 Tagen randomisiert.

Die Patientenpopulation für die hier enthaltenen Daten besteht hauptsächlich aus E-Antigen-negativen Patienten. Die Studie bleibt extern verblindet, so dass keine individuellen Patientendaten zur Verfügung gestellt werden. Die für die erste Kohorte gewählte Dosis betrug 50 mg.

Angesichts der starken antiviralen Aktivität, die bei 50 mg beobachtet wurde, wurde für die zweite Kohorte eine Dosis von 25 mg gewählt, um die Dosis-Wirkungs-Kurve von 3733 weiter zu untersuchen. Für die dritte Kohorte wurde eine Dosis von 100 mg gewählt. Die Dosierung ist im Gange und erste Daten werden für das erste Quartal 2023 erwartet. Wirksamkeit der 50 mg-Kohorte (virale Nukleinsäuren): Zum Stichtag 18. Dezember 2022 war die Dosierung in der Phase-1b-Studie 3733 bei allen 10 Patienten der ersten Kohorte mit 50 mg abgeschlossen.

Neun der 10 eingeschlossenen Patienten waren HBeAg-negativ, so dass die Wirksamkeitsdaten für diese Patienten bereitgestellt werden. Die vorläufigen Wirksamkeitsergebnisse dieser Kohorte zum Stichtag umfassen HBV-DNA-, HBV-RNA- und Antigenmessungen für alle Patienten über den gesamten 28-tägigen Dosierungszeitraum. In der 50-mg-Kohorte erreichten sechs von acht Patienten, die 3733 erhielten, innerhalb von 21 Tagen eine HBV-DNA, die unter der unteren Bestimmungsgrenze ( < LLOQ) lag, wobei die HBV-DNA während des Behandlungszeitraums im Durchschnitt um etwa 3,1 Logs zurückging.

Die Daten zum Rückgang der HBV-RNA waren aufgrund der niedrigen Ausgangswerte bei den überwiegend E-Antigen-negativen Patienten begrenzt. Wirksamkeit der 25-mg-Kohorte (virale Nukleinsäuren): Die zweite Kohorte, in der eine Dosis von 25 mg untersucht wird, ist vollständig eingeschlossen. Neun der 10 eingeschlossenen Patienten waren HBeAg-negativ, so dass die Wirksamkeitsdaten für diese Patienten vorliegen.

Bei den fünf Patienten, die bisher eine 28-tägige Behandlung abgeschlossen haben, betrug die durchschnittliche Reduzierung der HBV-DNA etwa 1,9 logs. Daten zu den HBV-RNA-Werten waren zum Stichtag noch nicht verfügbar. 50- und 25-mg-Kohorten (Sicherheit, PK und virale Antigene): Die hier berichteten Sicherheitsdaten spiegeln die bis zum Stichtag für beide Kohorten erhaltenen Daten wider.

In diesen ersten Kohorten waren alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (AEs) und Laboranomalien Grad 1 oder Grad 2. Darüber hinaus führte keine SAR zu einem Behandlungsabbruch und es wurden keine klinisch bedeutsamen EKG-Anomalien oder Muster von SARs oder Laboranomalien festgestellt. Die beobachtete PK für die neue Tablettenformulierung von 3733 stimmte mit den Vorhersagen aus präklinischen Studien überein und bot eine Exposition, die der Flüssigformulierung entsprach, die in der Phase 1a-Studie für 3733 untersucht wurde. Die klinische PK-Exposition zeigte dosisproportionale Anstiege von 25 mg auf 50 mg, gemessen an der maximalen Konzentration (Cmax) und der Fläche unter der Kurve (AUC).

Wie angesichts des 28-tägigen Dosierungszeitraums zu erwarten war, wurden sowohl in der 50-mg- als auch in der 25-mg-Kohorte begrenzte Veränderungen bei den viralen Antigenen beobachtet. Phase-1a-Studie für 4334 u Studie ABI-4334-101: Bei der klinischen Phase-1a-Studie handelt es sich um eine randomisierte, verblindete und placebokontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und PK von 4334 nach Verabreichung einer einzelnen aufsteigenden Dosis und mehrerer aufsteigender Dosen bei gesunden Probanden. Zu den Zielen der Studie gehört die Bewertung des Anteils der Probanden mit unerwünschten Wirkungen, vorzeitigem Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen und abnormalen Laborergebnissen.

Bei allen acht Probanden der anfänglichen 30-mg-Einzeldosis-Kohorte ist die Dosierung abgeschlossen. In dieser Kohorte wies 4334 eine mittlere Halbwertszeit von 24 Stunden auf, was für eine einmal tägliche (QD) Dosierung spricht. Auf der Grundlage der PK-Daten dieser ersten Kohorte und der präklinischen Studien wird davon ausgegangen, dass die täglichen minimalen Plasma-Trogkonzentrationen (Cmin) bei einer niedrigen Dosis von 4334 ein zweistelliges Vielfaches der proteinadjustierten EC50 sowohl für die antivirale Aktivität als auch gegen die Bildung von cccDNA erreichen.

In dieser ersten Kohorte waren die behandlungsbedingten Nebenwirkungen und Laboranomalien leicht bis mäßig und alle wurden als nicht mit der Studienbehandlung in Zusammenhang stehend angesehen. Es wurden keine klinisch bedeutsamen EKG-Anomalien oder Muster von AEs oder Laboranomalien festgestellt. Für die zweite Einzeldosis-Kohorte wurde eine Dosis von 100 mg gewählt.

Die Dosierung für die zweite Kohorte ist abgeschlossen und die ersten Daten aus dieser Kohorte werden für das erste Quartal 2023 erwartet.