G1 Therapeutics, Inc. präsentierte vorläufige Ergebnisse von 30 Patientinnen, die an der laufenden einarmigen Phase-2-Studie mit Trilaciclib teilnahmen, die vor dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Sacituzumab Govitecan-Hziy bei Patientinnen mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) verabreicht wurde. Diese Daten unterstreichen das Potenzial von Trilaciclib, unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung von Sacituzumab deutlich zu reduzieren. Wie erwartet scheinen Patienten mit PD-L1(+)-Tumoren früher anzusprechen als Patienten mit PD-L1(-)-Tumoren.

Das Unternehmen geht davon aus, dass die Endpunkte für das Gesamtüberleben (OS) im ersten Quartal 2024 erreicht werden. Die bisher in mehreren präklinischen und klinischen Studien gewonnenen Daten zeigen, dass Trilaciclib eher auf längerfristige Endpunkte wie das Gesamtüberleben (OS) als auf frühere Wirksamkeitsmaße wie die ORR und das progressionsfreie Überleben (PFS) wirkt, was mit anderen Immuntherapien wie Checkpoint-Inhibitoren übereinstimmt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass dies wahrscheinlich auf den immunvermittelten Wirkmechanismus von Trilaciclib zurückzuführen ist, der das Immunsystem vor den durch die ADC-Therapie verursachten anfänglichen Schäden schützt und die langfristige Immunüberwachung verbessert, indem er die Bildung bestimmter Gedächtnis-T-Zellen erhöht.

Dieser doppelte Nutzen kann für die Patientinnen wichtige längerfristige Vorteile mit sich bringen, indem er ihre Fähigkeit verbessert, robuste Immunreaktionen zu erzeugen, insbesondere wenn sie mit zukünftigen Folgetherapien behandelt werden. Demografische Daten der Patienten: Zum Stichtag 3. April 2023 hatten alle Patienten (N = 30) mindestens eine Dosis eines der Studienmedikamente erhalten und 93,3 % der Patienten hatten eine metastatische Erkrankung. Die Patienten erhielten im Median (Bereich) 5,5 (1-20) Behandlungszyklen, und die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 5,5 Monate.

Elf (11) Patienten werden weiterhin in der Studie behandelt und 22 Patienten nehmen weiterhin an der Studie teil. Darüber hinaus hatte die Mehrheit (73,3%; 22/30) der eingeschlossenen Patienten zuvor eine PD-(L)1-Immuntherapie erhalten und 63,3% der Patienten hatten PD-L1(+) Tumore. Daten zur Sicherheit (n=30): Trilaciclib wurde gut vertragen, wenn es vor Sacituzumab verabreicht wurde.

Die Sicherheitsergebnisse zeigten einen klinisch bedeutsamen On-Target-Effekt von Trilaciclib, der die Häufigkeit mehrerer unerwünschter Ereignisse im Vergleich zum zuvor veröffentlichten Sicherheitsprofil von Sacituzumab Govitecan-Hziy als Monotherapie aus der ASCENT-Studie reduzierte (>50%), einschließlich Myelosuppression (Neutropenie, Anämie) und Durchfall aufgrund des Vorhandenseins von CDK4/6-exprimierenden Zellen in der Darmkrypta. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAE) jeglichen Grades, die mit einem der Studienmedikamente in Zusammenhang standen, wurden bei 76,7% der Patienten gemeldet, wobei Müdigkeit, Alopezie, Übelkeit und Durchfall die häufigsten waren. Unerwünschte Ereignisse (AEs), die zum Abbruch der Behandlung mit dem Studienmedikament führten, traten bei einem Patienten auf.

Erste Ergebnisse zur Wirksamkeit: Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,5 Monaten ist die Wirksamkeit von Trilaciclib vor Sacituzumab in dieser Patientengruppe vorläufig. Erste Ergebnisse zeigen, dass die ORR bei Patienten mit PD-L1(+) mTNBC (bestätigte ORR=35,3%) höher ist als bei der gesamten Studienpopulation (bestätigte ORR=25,0%). Bislang hat ein weiterer Patient ein unbestätigtes Ansprechen erfahren.

Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) mit Trilaciclib plus Sacituzumab betrug 4,1 Monate. Das Unternehmen erwartet, dass die OS-Endpunkte im ersten Quartal 2024 erreicht werden. Diese Studie umfasst eine stark vorbehandelte Patientenpopulation, wobei 73,3% der Patienten eine vorherige PD-(L)1-Behandlung erhalten haben und 26,7% der Patienten >3 Krebsbehandlungen hinter sich haben.

Frühere Daten aus der ASCENT-Studie haben eine ORR von 34,9% in der gesamten Studienpopulation gezeigt und dass Patienten, die mit einer PD-(L)1-Therapie vorbehandelt wurden, ein geringeres anfängliches Ansprechen auf Sacituzumab (28,4% bei vorbehandelten Patienten gegenüber 37,5% bei unbehandelten Patienten) und ein geringeres mPFS im Vergleich zur Gesamtpopulation (4,2 Monate bei vorbehandelten Patienten gegenüber 5,6 Monaten bei unbehandelten Patienten) aufweisen.

Ein Patient in der bisherigen Studie von G1 erreichte ein partielles Ansprechen (59%ige Verringerung der Summe der längsten Durchmesser; SLD) nach anfänglichem Fortschreiten der Erkrankung (21%ige Zunahme der SLD) mit Fortsetzung der Therapie nach Ermessen des Prüfarztes, da der Patient offenbar einen klinischen Nutzen von Trilaciclib und Sacituzumab hatte. Diese Patientin wurde nicht in die Berechnung der bestätigten Reaktion einbezogen. Diese Art der Verbesserung nach fortgesetzter Therapie im Anschluss an eine fortschreitende Erkrankung wurde bei Immuntherapien wie Checkpoint-Inhibitoren beobachtet, wird aber in der Regel nicht mit zytotoxischen Therapien allein in Verbindung gebracht, was ein weiterer Hinweis auf den potenziellen immuntherapeutischen Nutzen von Trilaciclib ist.