Präklinische Präsentationen: RKER-050, eine neuartige Activin-Rezeptor-Typ-II-Ligandenfalle, rettete die Anämie und verringerte den Knochenverlust in einem Mausmodell des myelodysplastischen Syndroms: RKER-050 wurde in einem Mausmodell für MDS getestet. Männlichen MDS-Mäusen mit etablierter Anämie wurde sechs Wochen lang einmal wöchentlich entweder Vehikel oder 7,5 mg/kg RKER-050 verabreicht. Gesunde männliche Mäuse erhielten nur das Vehikel.

Die mit dem Vehikel behandelten MDS-Mäuse zeigten im Vergleich zu den gesunden Kontrollen eine Verringerung von Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit und Retikulozyten. Im Vergleich zu den mit dem Vehikel behandelten MDS-Mäusen zeigten die mit RKER-050 behandelten MDS-Mäuse einen Anstieg dieser Erythrozyten-Parameter, was zeigt, dass RKER-050 die Anämie in einem MDS-Mausmodell lindern kann. Darüber hinaus zeigte die Analyse der Knochenmikroarchitektur, dass die Knochen von MDS-Mäusen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen deutlich schwächer waren.

Im Gegensatz dazu waren die Knochenparameter bei den mit RKER-050 behandelten MDS-Mäusen im Vergleich zu den mit dem Vehikel behandelten MDS-Mäusen deutlich verbessert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass RKER-050 die Anämie und den Knochenverlust in einem MDS-Mausmodell abmildern kann, indem es möglicherweise die Hämatopoese und den Knochenumsatz wieder ins Gleichgewicht bringt. Insbesondere die Fähigkeit von RKER-050, die Mikroarchitektur des Knochens im trabekulären Bereich zu verbessern, könnte ein wichtiger Schritt zur Wiederherstellung einer gesunden Blutzellenproduktion sein.

Keros ist daher der Ansicht, dass RKER-050 das Potenzial hat, Patienten mit MDS und anderen hämatologischen Erkrankungen, einschließlich MF, zu behandeln, bei denen eine durch die Krankheit beeinträchtigte Mikroumgebung des Knochenmarks zu einer ineffektiven Hämatopoese und Knochenschwund beiträgt. Die ALK2-Hemmung und eine modifizierte Activin-Rezeptor-Typ-IIA-Ligandenfalle-Ko-Therapie maximierten die hämatologischen Verbesserungen in einem Mausmodell der entzündlichen Anämie: In dieser präklinischen Studie wurde untersucht, ob RKER-050 in Kombination mit KTI-m216, einem zu prüfenden neutralisierenden Antikörper gegen ALK2, die Anämie in einem Mausmodell der induzierten chronischen Nierenerkrankung (aCKD'), das für die Entzündungsanämie (aAI') repräsentativ ist, bessern kann. Um ein Modell der CKD zu induzieren, wurden Mäuse fünf Wochen lang mit einer Diät gefüttert, die 0,2% Adenin und 40 ppm Eisen enthielt.

Nachdem die AI bestätigt war, wurden die CKD-Mäuse vier Wochen lang zweimal wöchentlich mit 3 mg/kg KTI-m216 oder einem Vehikel behandelt. In einer separaten Studie erhielten CKD-Mäuse vier Wochen lang zweiwöchentlich KTI-m216 oder Vehikel mit einer wöchentlichen Dosis von Vehikel oder 7,5 mg/kg RKER-050 intraperitoneal. Mit KTI-m216 behandelte CKD-Mäuse zeigten einen Rückgang des Serumhepcidins um >95% und einen Anstieg der zirkulierenden Eisenspiegel im Vergleich zu mit dem Vehikel behandelten CKD-Mäusen.

Mit KTI-m216 behandelte CKD-Mäuse zeigten auch ähnliche Verbesserungen bei den hämatologischen Parametern im Vergleich zu den mit dem Vehikel behandelten CKD-Mäusen, was darauf hindeutet, dass die durch KTI-m216 vermittelte Unterdrückung des Hepcidinspiegels die Erythropoese verbessert und in der Folge die Serumeisenspiegel erhöht hat. Während die Monotherapie mit KTI-m216 die Hämoglobinwerte bei CKD-Mäusen im Vergleich zu den mit dem Vehikel behandelten CKD-Mäusen verbesserte, führte die Kombinationsbehandlung mit RKER-050 zu einem stärkeren Anstieg der Hämoglobinwerte. Auch die Anzahl der Erythrozyten wurde bei CKD-Mäusen, die eine Kombinationstherapie erhielten, im Vergleich zur Monotherapie signifikant erhöht.

Zwischen den CKD-Mäusen, die eine Kombinationstherapie oder eine Monotherapie erhielten, wurden keine signifikanten Unterschiede bei Hepcidin oder Eisen im Serum festgestellt. Durch die Unterdrückung von Hepcidin durch ALK2-Hemmung erhöhte KTI-m216 das zirkulierende Eisen für die Erythropoese und verbesserte die Anämie bei den CKD-Mäusen, ohne sie jedoch vollständig zu beheben. Die Kombination von RKER-050 mit KTI-m216 steigerte jedoch die Produktion von roten Blutkörperchen und brachte einen größeren Nutzen bei der Behandlung der Anämie bei CKD-Mäusen als die Monotherapie mit KTI-m216, was den potenziellen Nutzen dieser Kombinationstherapie unterstützt.