Keros Therapeutics, Inc. gab die Ergebnisse präklinischer Studien zur Bewertung der Behandlungswirkung einer Forschungsform von KER-065 ("RER-065") in einem Mausmodell der Duchenne-Muskeldystrophie ("DMD") und in Prednisolon-behandelten Mäusen bekannt, die auf dem 28. internationalen Jahreskongress der World Muscle Society ("WMS") am 4. Oktober 2023 vorgestellt wurden. Die Behandlung mit RER-065 führte zu einer robusten Zunahme der Muskelmasse, der funktionellen Kraft und der Knochenbildung in einem DMD-Mausmodell; RER-065 verbesserte den Muskel- und Knochenverlust in einem progressiven Mausmodell der Duchenne-Muskeldystrophie. Keros untersuchte die Wirkung von RER-065 in einem progressiven und phänotypisch schweren DMD-Mausmodell.

DMD-Mäuse erhielten vier oder sechs Wochen lang einmal wöchentlich entweder ein Vehikel oder 10 mg/kg RER-065. Eine Kohorte gesunder Mäuse erhielt nur das Vehikel. Bei DMD-Mäusen führte die Behandlung mit RKER-065 nach vier Wochen zu einer signifikanten Zunahme des Körpergewichts und der Magermasse im Vergleich zu den mit dem Vehikel behandelten DMD-Mäusen.

Außerdem wurde eine Zunahme der Greifkraft der Vordergliedmaßen beobachtet, was auf eine verbesserte Muskelfunktion hindeutet. DMD-Mäuse, die mit RKER-065 behandelt wurden, zeigten eine signifikante Zunahme der Muskelmasse im Pectoralis und Tibialis anterior (?TA?) im Vergleich zu den mit dem Vehikel behandelten DMD-Mäusen. Darüber hinaus war die Expression von Utrophin, einem funktionellen Analogon von Dystrophin, im TA von DMD-Mäusen, die mit RKER-065 behandelt wurden, höher als bei DMD-Mäusen, die mit dem Vehikel behandelt wurden.

Gleichzeitig mit der neuromuskulären Verschlechterung kam es bei den mit dem Vehikel behandelten DMD-Mäusen zu einer signifikanten Abnahme der Knochenmineraldichte (?BMD?), während bei den mit RKER-065 behandelten DMD-Mäusen kein signifikanter Unterschied im Vergleich zu gesunden erwachsenen Mäusen festgestellt wurde. Die Behandlung mit RKER-065 führte nach sechs Wochen zu einem signifikanten Anstieg der trabekulären Knochenvolumenfraktion im Vergleich zu mit Vehikel behandelten DMD-Mäusen und zu einer signifikanten Zunahme der trabekulären Dicke im Vergleich zu gesunden Mäusen. Bei den mit RKER-065 behandelten DMD-Mäusen kam es außerdem zu einer signifikanten Abnahme der Trabekelabstände und zu einer signifikanten Zunahme der Trabekelanzahl im Vergleich zu den gesunden Mäusen und den mit dem Vehikel behandelten DMD-Mäusen.

Insgesamt führte die Behandlung mit RKER-065 zu einer deutlichen Zunahme der Muskelmasse, der funktionellen Kraft und der Knochenbildung im DMD-Mausmodell. Diese Studien deuten darauf hin, dass RKER-065 das Potenzial hat, DMD-Patienten zu helfen, die unter schwerem Muskelverlust und eingeschränkter Muskelfunktion leiden und ein höheres Risiko für Knochenbrüche haben. RKER-065 erhöhte die Muskelmasse, verbesserte die Muskelfunktion und verhinderte den Knochenabbau bei Prednisolon-behandelten Mäusen: RKER-065, ein neuartiger ActRII-Ligand, wirkte den negativen Auswirkungen einer Glucocorticoid-Behandlung auf Knochen und Muskeln bei Mäusen entgegen.

Um zu untersuchen, ob RKER-065 die negativen Auswirkungen von Glukokortikoiden, der Standardtherapie bei DMD, auf die Funktion der Knochen- und Muskelmasse verhindern kann, behandelte Keros gesunde Mäuse, die in zwei nach Körpergewicht abgestimmte Gruppen aufgeteilt waren, 9 Wochen lang mit 5,0 mg/kg Prednisolon täglich (?Pred?) und 10,0 mg/kg RKER-065 wöchentlich (?Pred-RKER-065?) oder Pred täglich und Vehikel wöchentlich (?Pred-Vehikel?). Eine Kohorte von Vehikel-behandelten Mäusen wurde täglich mit Kirschsirup gefüttert. Die Pred-Vehicle-Mäuse zeigten eine geringere Gewichtszunahme im Vergleich zum Vehikel ?

was mit dem Einsatz von Glukokortikoiden vereinbar ist, während die Gewichtszunahme bei den mit Pred-RKER-065 behandelten Mäusen erhalten blieb. Die Pred-Vehicle-Mäuse wiesen auch eine geringere Zunahme der fettfreien Masse im Vergleich zum Vehikel auf, während die mit Pred-RKER-065 behandelten Mäuse eine deutliche Zunahme der fettfreien Masse im Vergleich zu den Pred-Vehicle-Mäusen zeigten.

Die beobachtete Zunahme der mageren Masse bei den Pred-RKER-065-Mäusen ging mit einer Zunahme der Greifkraft der Vordergliedmaßen im Vergleich zu den Pred-Vehicle- und den Vehikel-Mäusen einher, die bis zum Tag 34 zu beobachten war. Am Tag 32 waren sowohl die BMD im rechten Oberschenkel als auch die Ganzkörper-BMD bei den Pred-Vehicle-Mäusen niedriger als bei den Vehikeln. Es wurde kein Unterschied in der BMD-Reduktion zwischen der Pred-RKER-065- und der Vehikel-Kohorte beobachtet, was darauf hindeutet, dass die RKER-065-Behandlung die Prednisolon-assoziierte BMD-Reduktion verhindert.

Ein ähnlicher Trend wurde an Tag 52 beobachtet. Darüber hinaus zeigten die mit Pred-RKER-065 behandelten Mäuse einen Anstieg der trabekulären Knochenparameter im Vergleich zu den Vehikel- und Pred-Vehikel-Kohorten. Diese Daten zeigen, dass RKER-065 die Muskelmasse erhöhen, die Muskelfunktion verbessern und den Knochenverlust bei Prednisolon-behandelten Mäusen verhindern kann.

Diese Daten belegen außerdem, dass die gezielte Bekämpfung von Aktivin und Myostatin die Muskel- und Knochenstärke bei Patienten mit Muskeldystrophie unter Glukokortikoidtherapie potenziell erhöhen kann. KER-065, der vierte Produktkandidat von Keros, wurde entwickelt, um an ausgewählte TGF-ß-Liganden zu binden und diese zu hemmen, darunter Myostatin und Activin A, die negative Regulatoren der Muskel- und Knochenmasse und -stärke sind.

Durch die Hemmung dieser TGF-ß-Liganden ist das Unternehmen der Ansicht, dass KER-065 das Potenzial hat, muskel- und knochenaufbauende Effekte zu induzieren, den Fettstoffwechsel zu steigern und die Fibrose zu reduzieren. KER-065 wird für die Behandlung von neuromuskulären Erkrankungen entwickelt, wobei der Schwerpunkt zunächst auf DMD liegt.