Kymera Therapeutics, Inc. gab bekannt, dass die Ergebnisse der positiven klinischen Phase-1-Studie seines führenden Programms KT-474 (SAR444656), eines potenten, hochselektiven, oral bioverfügbaren IRAK4-Abbauers, in Nature Medicine veröffentlicht wurden. Die Ergebnisse zeigten eine Verringerung der krankheitsrelevanten Entzündungsbiomarker im Blut und in der Haut von HS- und AD-Patienten, die mit einer Verbesserung der Hautläsionen und -symptome einherging. Die in der Veröffentlichung berichteten Daten zeigen, dass KT-474, das HS- und AD-Patienten verabreicht wurde, eine ähnliche Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik aufwies wie gesunde Probanden (HVs), einen robusten IRAK4-Abbau im Blut und in den Hautläsionen erzielte, der mit einer systemischen entzündungshemmenden Wirkung einherging, und Aktivität bei HS und AD zeigte. Das Unternehmen hat bereits im Dezember 2022 und auf dem Symposium der European Academy of Dermatology and Venereology im Mai 2023 über die Ergebnisse der Phase 1 berichtet.

In der Veröffentlichung werden auch präklinische Daten zu KT-474 hervorgehoben, darunter die erste Veröffentlichung der chemischen Struktur des Wirkstoffs. Highlights aus der Nature Medicine-Publikation; KT-474 (SAR444656) wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-1-Studie mit einer und mehreren aufsteigenden Dosen untersucht, um die Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und klinische Aktivität zu bewerten (NCT04772885). 105 gesunde Probanden (HVs) wurden in die placebokontrollierten Kohorten mit einmaliger und mehrfacher aufsteigender Dosierung (SAD und MAD) aufgenommen und 21 HS- und AD-Patienten wurden in eine offene Patientenkohorte aufgenommen.

KT-474 wurde als Einzeldosis verabreicht und dann täglich für 14 Tage im nüchternen Zustand bei HVs und anschließend für 28 Tage im gefütterten Zustand bei Patienten mit HS oder AD. Im Blut von HV wurde ein Abbau von IRAK4 beobachtet, wobei die durchschnittliche Reduktion nach einer Einzeldosis von =93% bei 600-1600 mg und nach 14 täglichen Dosen von =95% bei 50-200 mg lag. Bei Patienten, die mit 75 mg KT-474 behandelt wurden, wurde ein ähnlicher Abbau von IRAK4 im Blut erreicht, und IRAK4 wurde in Hautläsionen normalisiert, wo es im Vergleich zu HVs überexprimiert war.

Im Blut und in der Haut von HS- und AD-Patienten konnte eine Verringerung der krankheitsrelevanten Entzündungsbiomarker nachgewiesen werden, die mit einer Verbesserung der Hautläsionen und Symptome einherging. KT-474 war gut verträglich und es traten keine arzneimittelbedingten Infektionen auf. Diese Ergebnisse der ersten veröffentlichten klinischen Studie unter Verwendung eines heterobifunktionellen Abbauprodukts liefern einen ersten Wirksamkeitsnachweis für KT-474 bei HS und AD, der in placebokontrollierten Phase-2-Studien weiter bestätigt werden soll.