ORIC Pharmaceuticals, Inc. hat auf der Jahrestagung 2024 der American Association for Cancer Research (AACR) zwei mündliche Präsentationen zu ORIC-944, einem potenten und selektiven allosterischen Inhibitor von PRC2, und zur Vorstellung eines neuen Entdeckungskandidaten, ORIC-613, einem oral bioverfügbaren, potenten und selektiven PLK4-Inhibitor, bekannt gegeben. Die wichtigsten Ergebnisse der Präsentationen: Die Entdeckung von ORIC-944 wurde durch strukturbasiertes Wirkstoffdesign ermöglicht und nutzte eine kryptische Tasche in einer allosterischen Stelle in EED, einer Untereinheit von PRC2. Umfassende Profilerstellung unterstützt die klassenbesten Eigenschaften von ORIC-944 im Vergleich zu konkurrierenden PRC2-Inhibitoren, einschließlich PF-06821497, Tazemetostat und CPI-0209: Starke Potenz mit 106 picomolarer EC50 im biochemischen Bindungstest Überragende Löslichkeit, orale Bioverfügbarkeit, Halbwertszeit und CYP-Profil in präklinischen Studien.

Klinische Halbwertszeit von schätzungsweise 20 Stunden, ohne Anzeichen einer CYP-Autoinduktion, wie sie bei PRC2-Inhibitoren der ersten Generation zu beobachten ist. Ergebnisse aus Kombinationen mit einem AR-Inhibitor in einem In-vivo-Prostatamodell zeigen, dass ORIC-944 eine bessere Aktivität als PF-06821497 aufweist. Es konnte gezeigt werden, dass EED- und EZH2-Inhibitoren über denselben Wirkmechanismus wirken und Prostatakrebszellen für die AR-Hemmung anfälliger machen: Die durch ORIC-944 induzierten Transkriptionsveränderungen waren mit denen von EZH2-Inhibitoren in Prostatakrebsmodellen vergleichbar, was darauf hindeutet, dass es keinen mechanistischen Unterschied zwischen Molekülen gibt, die auf verschiedene Kernuntereinheiten von PRC2 abzielen.

Die RNA-Sequenzierung von Prostatakrebsmodellen ergab, dass ORIC-944 die AR-Signalübertragung und das Schicksal luminaler Zellen verstärkt und diese Zellen dadurch anfälliger für eine AR-Hemmung macht. Sowohl in vitro als auch in vivo wurde für ORIC-944 in Kombination mit AR-Hemmern in Prostatakrebsmodellen eine Synergie beobachtet. Diese Ergebnisse positionieren ORIC-944 als einen potenziellen PRC2-Inhibitor der Spitzenklasse für die Kombination mit AR-Inhibitoren bei Patienten mit Prostatakrebs: ORIC-613 ist ein oral bioverfügbarer, potenter und äußerst selektiver niedermolekularer Inhibitor von PLK4, der in Tumorzellen mit hohen TRIM37-Konzentrationen synthetisch tödlich wirkt.

ORIC-613 besitzt eine überlegene Kinom-Selektivität gegenüber den Vergleichsverbindungen CFI-400945 und RP-1664. Präklinische Untersuchungen an Krebszelllinien zeigten eine synthetische Letalität, wobei ORIC-613 den apoptotischen Tod von Tumorzellen speziell in Brustkrebs- und Neuroblastomzellen mit hohem TRIM37-Gehalt im Vergleich zu TRIM37-Wildtyp-Zellen auslöste. Die orale Verabreichung von ORIC-613 in einer Dosierung von 150 mg/kg QD führte zu Tumorregressionen und einer Hemmung des Tumorwachstums in TRIM37-hohen Xenotransplantaten von Brusttumoren.

ORIC-613 behielt seine Wirksamkeit in Brustkrebsmodellen, die gegen CDK4/6-Inhibitoren resistent waren. Diese Ergebnisse positionieren ORIC-613 als einen potenziellen Erst- und Best-in-Class-Entwicklungskandidaten, der das Potenzial hat, Patienten mit TRIM37-reichen Tumoren zu helfen.