Regulus Therapeutics Inc. gab positive Topline-Ergebnisse der zweiten Patientenkohorte in seiner Phase 1b MAD-Studie mit RGLS8429 zur Behandlung von ADPKD bekannt. Bei der Phase-1b-MAD-Studie handelt es sich um eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD) von RGLS8429 bei erwachsenen Patienten mit ADPKD. Im Rahmen der Studie wird die Behandlung mit RGLS8429 in drei verschiedenen gewichtsabhängigen Dosierungen untersucht, einschließlich der Messung von Veränderungen der Polyzystine 1 und 2 im Urin (PC1 und PC2), des höhenbereinigten Gesamtnierenvolumens (htTKV), der Zystenarchitektur und der allgemeinen Nierenfunktion.

PC1 und PC2 sind die Proteinprodukte der PKD1- und PKD2-Gene und korrelieren erwiesenermaßen umgekehrt mit dem Schweregrad der Erkrankung. Die dritte Kohorte wird drei Monate lang jede zweite Woche mit 3mg/kg RGLS8429 oder Placebo behandelt. Das Unternehmen hat vor kurzem eine vierte Kohorte für eine offene Fixdosis von 300 mg RGLS8429 hinzugefügt, die drei Monate lang alle zwei Wochen verabreicht wird.

Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser zweiten Kohorte plant das Unternehmen, das Protokoll zu ändern, um die Stichprobengröße auf bis zu 30 Patienten zu erhöhen. Zusätzlich zu PC1 und PC2 und der Sicherheit werden auch bildgebende Biomarker untersucht. In der zweiten Kohorte wurden 14 Patienten im Verhältnis 3:1 randomisiert, um drei Monate lang jede zweite Woche entweder 2 mg/kg RGLS8429 oder Placebo zu erhalten.

RGLS8429 wurde gut vertragen, ohne dass es zu Sicherheitsbedenken kam. Bei einer Dosierung von 2 mg/kg wurden klare Hinweise auf eine mechanistische Dosisanpassung auf der Grundlage der PC1- und PC2-Polycystinspiegel im Urin beobachtet. Messungen der PC1- und PC2-Werte im Urin zeigten eine stärkere biologische Aktivität von RGLS8429 bei einer Dosierung von 2mg/kg im Vergleich zu 1mg/kg und Placebo, die nach 3 Monaten der Einnahme am deutlichsten war.

Die Sondierungsergebnisse der bildgebenden Biomarker waren ermutigend. Bei 3 Patienten mit den höchsten Anstiegen von PC1 und PC2 war die htTKV um mehr als 4 % gesunken, mit entsprechender Verringerung des Gesamtvolumens der Nierenzysten (TKCV). Diese Daten deuten auf potenzielle Auswirkungen auf htTKV und TKCV hin, die das Unternehmen bei höheren Dosierungen in den Kohorten 3 und 4 weiter untersuchen wird. In der laufenden Phase 1b-Studie wird die Dosierung von RGLS8429 mit 3 mg/kg in Kohorte 3 untersucht und in Kohorte 4 wird eine feste Dosis von 300 mg erprobt, die eine höhere Exposition bei einer größeren Anzahl von Patienten auf der Grundlage des erwarteten Körpergewichts ermöglicht. Darüber hinaus hat das Unternehmen vor kurzem ein Typ-D-Treffen mit der FDA abgehalten, um den beschleunigten Zulassungsweg zu erörtern.

Das Treffen verlief konstruktiv und bestätigt das Potenzial für einen beschleunigten Zulassungspfad auf der Grundlage einer einzigen Phase-2-Studie mit RGLS8429 zur Behandlung von ADPKD.