4D Molecular Therapeutics, Inc. gab eine Abstimmung mit der U.S. Food and Drug Administration (FDA) über einen Plan zur Aufhebung des klinischen Stopps der klinischen Phase 1/2 INGLAXA-Studie in den Vereinigten Staaten für 4D-310 zur Behandlung der Fabry-Kardiomyopathie bekannt. Im Januar 2023 gab das Unternehmen bekannt, dass es die Rekrutierung sowohl in den USA als auch im asiatisch-pazifischen Raum unterbrechen wird, nachdem Fälle von atypischem hämolytisch-urämischem Syndrom (aHUS) beobachtet wurden. In Übereinstimmung mit den Plänen des Unternehmens informierte die FDA das Unternehmen anschließend über einen klinischen Stopp in den USA.

Der Plan des Unternehmens sieht eine einzige nicht-klinische Studie vor, die derzeit durchgeführt wird und in der die Sicherheit und die biologische Verteilung von IV 4D-310 bei NHPs mit dem R/S-Immunsuppressionsschema im Vergleich zum vorherigen Prednisonschema untersucht werden soll. 4DMT erwartet, die Ergebnisse im zweiten Quartal 2024 bei der FDA einzureichen. Darüber hinaus wurde das Protokoll der klinischen INGLAXA-Studie geändert, um das Risiko von aHUS nach der intravenösen Verabreichung von 4D-310 zu minimieren, einschließlich der Forderung nach einer R/S-Immunsuppression.

Im Februar 2023 präsentierte das Unternehmen positive vorläufige klinische Aktivitätsdaten zu 4D-310 von 3 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten, die Verbesserungen bei mehreren von der FDA empfohlenen kardialen Endpunkten sowie eine selektive und weit verbreitete Transgenexpression in ~50% der Kardiomyozyten in einer Herzbiopsie zeigten. Weitere Zwischenergebnisse der Herzbiopsie und der klinischen Wirksamkeit mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 12 bis 18 Monaten für alle 6 Patienten, die 4D-310 aus den klinischen Studien mit INGLAXA erhalten haben, werden voraussichtlich im ersten Quartal 2024 vorgelegt werden. Klinische Prüfer haben bereits gezeigt, dass das R/S-Immunsuppressionsschema gut verträglich ist und die Entwicklung von aHUS nach IV-Verabreichung von AAV-Gentherapeutika verhindern kann.

4D-310 nutzt den auf das Herz ausgerichteten und weiterentwickelten Vektor C102, um eine funktionelle Kopie des GLA-Gens (das für das AGA-Enzym kodiert) nach einmaliger, niedrig dosierter intravenöser Verabreichung effizient in das Herz zu bringen. Der Produktkandidat ist so konzipiert, dass er hohe lokale Konzentrationen von AGA direkt im Herzgewebe sowie in anderen betroffenen Organen erzeugt, mit dem Ziel, die Kardiomyopathie bei Fabry-Patienten umzukehren. Kardiomyopathie ist die häufigste Todesursache bei Patienten mit Morbus Fabry.

Die Fabry-Krankheit, von der mehr als 50.000 Menschen in den Vereinigten Staaten und der Europäischen Union betroffen sind, ist eine genetische Störung des GLA-Gens, die dazu führt, dass der Körper nicht in der Lage ist, AGA zu produzieren, was eine Anhäufung des Substrats Globotriaosylceramid (Gb3) in kritischen Organen wie Herz, Niere und Blutgefäßen verursacht. Kardiomyopathie ist die Haupttodesursache bei Patienten mit Morbus Fabry. Eine solche Substratanhäufung kann zu lebensbedrohlicher hypertropher Kardiomyopathie, Herzversagen, Herzrhythmusstörungen, verschiedenen Graden von Nierenfunktionsstörungen und zerebrovaskulären Schlaganfällen führen.

Trotz der Enzymersatztherapie (ERT), dem derzeitigen Therapiestandard, besteht für diese Patienten nach wie vor ein erheblicher ungedeckter medizinischer Bedarf. Die ERT erfordert eine zweiwöchentliche intravenöse Verabreichung, die die Lebensqualität der Patienten deutlich einschränkt.

Darüber hinaus hat sich die ERT zwar für die Niere als nützlich erwiesen, nicht aber für das Herz.