Akero Therapeutics, Inc. veröffentlichte vorläufige Topline-Ergebnisse der Woche 96 der HARMONY-Studie, einer Phase-2b-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit des führenden Produktkandidaten Efruxifermin (EFX) bei Patienten mit präzirrhotischer metabolischer Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis (MASH), Fibrosestadium 2 oder 3 (F2-F3). Der primäre Endpunkt der Studie, eine Verbesserung der Fibrose um 1 Stufe ohne Verschlechterung der MASH, wurde nach 24 Wochen Behandlung sowohl in der Gruppe mit 50 mg EFX (41%) als auch in der Gruppe mit 28 mg EFX (39%) erreicht, verglichen mit 20% in der Placebo-Gruppe. In Woche 96 stiegen die Ansprechraten auf diesen Endpunkt auf 75% (p < 0,001) für 50mg EFX und 46% (p=0,07) für 28mg EFX, verglichen mit 24% für Placebo.

In der Studie wurden auch weitere histologische Endpunkte in Woche 96 erreicht ? insbesondere 36% (p < 0,01) und 31% (p < 0,01) der mit 50mg EFX und 28mg EFX behandelten Patienten erfuhren eine Verbesserung der Fibrose um 2 Stufen ohne Verschlechterung der MASH ? das ist mehr als das 10-fache der Placebo-Rate von 3%. Die Ergebnisse für alle histologischen Endpunkte sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Sie basieren entweder auf der primären Analyse (Patienten mit Biopsien zu Studienbeginn und in Woche 96) oder auf der Intent-to-treat (ITT)-Analyse (alle randomisierten und dosierten Patienten, wobei fehlende Daten als Non-Response gewertet werden). Die Placebo-bereinigte Effektgröße auf die Verbesserung der Fibrose ohne Verschlechterung der MASH (EFX-Ansprechrate minus Placebo-Ansprechrate) hat sich zwischen Woche 24 und Woche 96 für die 50mg-EFX-Gruppe mehr als verdoppelt, wobei ein leichter Anstieg für die 28mg-EFX-Gruppe beobachtet wurde.

Insbesondere stiegen die Placebo-bereinigten Effektgrößen für die Verbesserung der Fibrose ohne Verschlechterung der MASH zwischen Woche 24 und Woche 96 bei 50 mg EFX von 21% auf 52% und bei 28 mg EFX von 20% auf 22%. Die statistisch hochsignifikanten Ergebnisse für 50 mg EFX in Woche 96 sind bemerkenswert, weil (1) die Studie in Woche 96 nicht vollständig ausgewertet war und (2) die Placebo-Rate eher zu- als abnahm. Ein Anstieg der Placebo-Behandlungsrate bedeutet, dass die Zunahme der Effektgröße eher auf höhere EFX-Behandlungsreaktionen als auf einen Rückgang der Placebo-Rate zurückzuführen ist.

Die Analyse der Entwicklung des Ansprechens zwischen Woche 24 und 96 zeigte nicht nur eine breitere Verbesserung der Fibrose ohne Verschlechterung der MASH, sondern auch ein anhaltendes Ansprechen, insbesondere bei 50 mg EFX. Von den Patienten mit verfügbaren Biopsien in Woche 96, deren Fibrose sich in Woche 24 gebessert hatte, sprachen 92% bzw. 83% der Patienten in den Gruppen mit 50 mg bzw. 28 mg EFX weiterhin auf die Behandlung an, verglichen mit 40% bei Placebo. Die Analyse einer Untergruppe von Patienten mit F3-Basisfibrose, bei denen in Woche 96 Biopsien durchgeführt wurden, zeigte das Potenzial von EFX zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener Fibrose, bei denen im Allgemeinen ein höheres Risiko für das Fortschreiten einer Zirrhose besteht.

Bei dieser fortgeschrittenen F3-Patientenpopulation kam es bei 68% (p < 0,001) und 40% (p=0,053) der 50mg EFX- bzw. 28mg EFX-Gruppen zu einer mindestens einstufigen Verbesserung der Fibrose ohne Verschlechterung der MASH, verglichen mit 14% bei Placebo. EFX wurde im Allgemeinen als gut verträglich eingestuft. Es gab keine Todesfälle.

Es wurden fünfzehn schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet, die sich im Allgemeinen gleichmäßig auf die Dosisgruppen verteilten. In beiden EFX-Gruppen waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs) gastrointestinale Ereignisse des Grades 1 oder 2 (Durchfall, Übelkeit und gesteigerter Appetit), die vorübergehender Natur waren. Insgesamt drei Patienten, die mit EFX behandelt wurden, brachen die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen zwischen Woche 24 und Woche 96 ab (zwei in der 28mg-Gruppe und einer in der 50mg-Gruppe), während dies bei Placebo nicht der Fall war.

Im Oktober 2023 meldete Akero die Ergebnisse der Woche 36 der SYMMETRY-Studie, einer Phase-2b-Studie bei Patienten mit kompensierter Zirrhose (F4) aufgrund von MASH, Child-Pugh-Klasse A. Die SYMMETRY-Studie wurde so konzipiert, dass nach 96 Behandlungswochen eine zweite Biopsie durchgeführt wird, deren Ergebnisse voraussichtlich im ersten Quartal 2025 veröffentlicht werden.