Allogene Therapeutics, Inc. präsentierte auf der Jahrestagung der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) vom 1. bis 5. November 2023 in San Diego, Kalifornien, Daten zu den Cloak- und Dagger-Technologien der nächsten Generation des Unternehmens, die die Transplantation, Expansion und Persistenz von AlloCAR-T-Zellkandidaten verbessern sollen.

Die Entwicklung von ?handelsüblichen? CAR T-Produkten, die Zellen von gesunden Spendern verwenden, hat das Potenzial, CAR T-Therapien skalierbar und für mehr Patienten zugänglich zu machen. Die Wirksamkeit allogener CAR T-Zellen erfordert jedoch die Kontrolle der Abstoßung der allogenen CAR T-Zellen durch das Immunsystem des Patienten.

Die proprietären Technologien Cloak und Dagger von Allogene sind zwei neuartige Strategien, die das Unternehmen erforscht, um die Abstoßung durch das Immunsystem zu kontrollieren und die Expansion, Persistenz und Leistungsfähigkeit von AlloCAR T-Zellen mit Hilfe von Standard-Lymphozytenabbauprogrammen zu verbessern. Die Cloak-Plattformtechnologie wurde entwickelt, um zu verhindern, dass AlloCAR T-Zellen von Wirts-T-Zellen erkannt werden, ohne dass es zu einer erheblichen Abstoßung durch natürliche Killerzellen (NK) kommt, während die Funktion der CAR T-Zellen erhalten bleibt. Daten aus früheren Studien haben gezeigt, dass die Ausschaltung von RFX5, einem Transkriptionsregulator, der die Expression von HLA-Molekülen steuert, das Überleben allogener CAR-T-Zellen in Gegenwart von Wirts-T-Zellen verbessert und nur eine geringe NK-Zell-Reaktivität auslöst, wodurch die Abstoßung wirksam verringert wird.

In dieser präklinischen Studie wurde ein zusätzlicher Ansatz zur Bekämpfung der Abstoßung durch Inaktivierung von CD58 und ICAM-1, Schlüsselkomponenten der Immunsynapse, die für eine effektive Erkennung und Lyse durch alloreaktive T/NK-Zellen erforderlich sind, untersucht. In der Studie wurde das Überleben der ?getarnten? Zellen in gemischten Lymphozyten-Reaktionstests mit T-Zellen und NK-Zellen untersucht.

Der Knockout von CD58 und ICAM-1 reduzierte effektiv die T-Zell-Abstoßung von allogenen CAR-T-Zellen, ohne eine NK-Zell-Abstoßung auszulösen oder die Effektorfunktion zu beeinträchtigen, und wirkte additiv mit dem Knockout von RFX5. Die Dagger-Plattformtechnologie stattet AlloCAR-T-Zellen mit einem CD70-CAR aus, das CD70-positive Wirtsimmunzellen erkennt und deplettiert, während die gegen den Tumor gerichteten Anti-CD19-AlloCAR-T-Zellen der Abstoßung durch die Wirtsimmunzellen widerstehen können. Dies verleiht den CAR-exprimierenden T-Zellen eine doppelte Spezifität gegen Tumore, die CD19 und CD70 gemeinsam exprimieren, was bei etwa 70% der Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL) der Fall ist.

Damit bietet dieser potenzielle Fortschritt sowohl ein verlängertes Zeitfenster, in dem sich die AlloCAR T-Zellen ausbreiten und aktiv Krebszellen angreifen und zerstören können, als auch eine Absicherung gegen die durch den CD19-Verlust verursachte Tumorflucht, einen bekannten Mechanismus der Resistenz gegen die CD19 CAR T-Therapie. Die Dagger-Technologie, ein Merkmal des ALLO-316-Kandidaten, hat ihre einzigartige immunmodulatorische Wirkung klinisch unter Beweis gestellt. Sie trägt zu einer robusten Expansion und Persistenz der AlloCAR T-Zellen bei, selbst bei relativ niedrigeren Dosen von CAR T-Zellen und Lymphodepletion als bei anderen AlloCAR T-Programmen. Die laufende Phase-1-Dosiseskalationsstudie TRAVERSE mit dem Prüfpräparat ALLO-316 bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom (RCC), bei denen die Behandlung mit Standardtherapien wie einem Immun-Checkpoint-Inhibitor und einer VEGF-gerichteten Therapie fortgeschritten ist.