Allogene Therapeutics, Inc. gab die Präsentation von Daten aus einer umfassenden Sicherheitsüberprüfung von Patienten, die in den Phase-1-Studien ALPHA/ALPHA2 mit ALLO-501/501A behandelt wurden, auf der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego, CA bekannt. Die Sicherheitsprüfung, die alle 87 Phase-1-Patienten umfasst, die bei rezidiviertem/refraktärem (r/r) großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL) und follikulärem Lymphom (FL) behandelt wurden, zeigt, dass das Prüfpräparat ALLO-647 in Verbindung mit der Standard-Lymphodepletion ein sicheres Fenster für die Expansion und Persistenz von AlloCAR T-Zellen bieten kann und das Potenzial hat, tiefe und dauerhafte Remissionen bei rezidivierten und behandlungsresistenten Krebserkrankungen zu bewirken. Die Einbeziehung des Kandidaten ALLO-647 in das Lymphodepletionsschema soll selektiv die Abstoßung von allogenen CAR T-Zellprodukten durch den Wirt verhindern.

Wie bereits in den Phase-1-Studien ALPHA/ALPHA2 vorgestellt, konnten CAR T-Zell-naive Patienten mit r/r LBCL ein dauerhaftes Ansprechen erzielen, einschließlich einer Komplettremissionsrate von 42% und einer medianen Dauer des Ansprechens von 23,1 Monaten. In den Studien bestand die Lymphdrainage aus drei täglichen Dosen von Fludarabin 30 mg/m2 und Cyclophosphamid 300-500 mg/m2 (FC) und 39, 60 oder 90 mg ALLO-647 in geteilten Dosen vor der Infusion von ALLO-501/501A. Die Zugabe von ALLO-647 zur Standard-Lymphozytendepletion führte nicht zu unerwünschten Ereignissen, die über die bei der autologen CAR-T-Zelltherapie üblicherweise beobachteten hinausgingen.

Es wurden keine unerwarteten Sicherheitsbedenken beobachtet. Neutropenie und Anämie waren die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (oder TEAEs) und Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie waren die häufigsten TEAEs des Grades 3 oder höher. Zytopenien des Grades 3 oder höher nahmen im Laufe der Zeit von Tag 28 bis Monat 4 ab und waren bei allen Untergruppen von Patienten gleich.

Die Inzidenz von Zytopenien des Grades 3 oder höher entsprach derjenigen, die für die autologe CAR-T-Zelltherapie berichtet wurde. Es gab keine Berichte über eine Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) oder ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) des Grades 3 oder höher. Insgesamt traten bei 24% der Patienten niedriggradige CRS auf, und es gab 1 CRS-Ereignis des Grades 3.

Die Infektionsereignisse waren in erster Linie geringgradig und beherrschbar, wobei die häufigste Reaktivierung des Zytomegalievirus mit einer Inzidenz von 25% in jedem Grad und einer Inzidenz von 9% in Grad 3 oder höher war. Die Häufigkeit von Infektionen entsprach derjenigen, die für die autologe Therapie nach Lymphozytendepletion berichtet wurde (12%-33% der Patienten). Bei acht Patienten traten tödliche unerwünschte Ereignisse auf, die nicht mit der Studienbehandlung zusammenhingen.

Es wird erwartet, dass die EXPAND-Studie, an der derzeit in den Vereinigten Staaten und Europa teilgenommen wird, die Zulassung von ALLO-647 in Verbindung mit niedrig dosierten FC-Lymphozytendepletions-Standardtherapien unterstützen wird. An der Studie nehmen etwa 70 Patienten mit r/r LBCL teil, die nach dem Zufallsprinzip auf die Lymphodepletion mit FCA90 (das 90 mg ALLO-647 enthält) im Vergleich zu FC allein gesetzt werden, bevor sie eine Einzeldosis von 120 Millionen Zellen ALLO-501A erhalten. Der primäre Endpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben (PFS).

Unabhängig davon gab das Unternehmen bekannt, dass die U.S. Food and Drug Administration (FDA) die Fast Track Designation (FTD) für die Untersuchung von ALLO-647 bei erwachsenen Patienten mit r/r LBCL aufgrund seines Potenzials zur Verbesserung der Standard-Lymphodepletion erteilt hat. Der FTD-Status soll die Entwicklung und Prüfung von Behandlungen für schwere und lebensbedrohliche Krankheiten beschleunigen, für die es keine Behandlung gibt oder bei denen die in der Entwicklung befindliche Behandlung besser sein könnte als die derzeit verfügbaren. ALLO-647 wird als lymphabbauendes Mittel in Kombination mit Flu/Zy vor der Infusion von allogenen CD19-gerichteten CAR T-Zellen untersucht, deren Genom so bearbeitet wurde, dass CD52 ausgeschaltet wird.

Über ALLO-501 und ALLO-501A: ALLO-501 und ALLO-501A sind Anti-CD19 AlloCAR TTM Prüfpräparate für die Behandlung des großzelligen B-Zell-Lymphoms. ALLO-501A, ein Anti-CD19 AlloCAR TTM-Produkt der nächsten Generation, eliminiert die Rituximab-Erkennungsdomänen in ALLO-501, was den Einsatz bei einer breiteren Patientenpopulation ermöglichen könnte, einschließlich NHL-Patienten, die kürzlich mit Rituximab behandelt wurden. Dieser Produktkandidat wird derzeit in einer laufenden, möglicherweise zulassungsrelevanten Phase-2-Studie untersucht.

Im Juni 2022 erteilte die U.S. Food and Drug Administration ALLO-501A den Status einer Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) für r/r LBCL.