Allogene Therapeutics, Inc. gab seine Plattform-Vision 2024 bekannt, die die Zukunft von CAR T neu definiert, indem sie die einzigartigen Eigenschaften von allogenen CAR T-Produkten nutzt. Die Grundlage: Pivotale ALPHA3 1L Konsolidierungsstudie bei großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL): Im Rahmen einer entscheidenden Weichenstellung für das CD19-Programm wird das Unternehmen die Entwicklung seines Prüfpräparats Cemacabtagene Ansegedleucel oder Cema-Cel (früher bekannt als ALLO-501A) als Teil des Erstlinienbehandlungsplans (1L) für neu diagnostizierte und behandelte LBCL-Patienten, die wahrscheinlich einen Rückfall erleiden und eine weitere Therapie benötigen, fokussieren. Das Design der 1L-Konsolidierungsstudie ALPHA3 baut auf den Ergebnissen der Phase-1-Studie ALPHA2 auf und nutzt einen von Foresight Diagnostics entwickelten innovativen Diagnosetest, um Patienten zu identifizieren, die nach Abschluss der 1L-Chemoimmuntherapie zur Behandlung mit cema-cel eine minimale Resterkrankung (MRD) aufweisen.

Obwohl die 1L R-CHOP für viele Patienten mit LBCL heilend wirkt, erleiden etwa 30% der Patienten, die zunächst auf die Therapie ansprechen, einen Rückfalli. Die Standardbehandlung nach einer 1L-Behandlung bestand bisher darin, einfach zu beobachten und abzuwarten, bis die Krankheit wieder ausbricht.

ALPHA3 nutzt die Vorteile von cema-cel als einmalige, handelsübliche Behandlung, die unmittelbar nach der Entdeckung von MRD nach sechs Zyklen R-CHOP verabreicht werden kann. Damit ist es in der Lage, zum Standard des 7. ALPHA3 stützt sich auf die zunehmende Erkenntnis, dass die Verabreichung von CAR T-Therapien an Patienten mit geringer Krankheitslast sowohl die Sicherheit als auch die Wirksamkeit der Behandlung verbessert.

Das Sicherheitsprofil von Cema-cel in Phase 1 mit niedrigen Raten des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) und des Immuneffektorzellen-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) erlaubt bereits den ambulanten Einsatz bei rezidivierten/refraktären (r/r) Patienten und könnte sich bei Patienten ohne radiologischen Nachweis der Erkrankung weiter verbessern. Die Vorbereitungen für die ALPHA3-Studie sind angelaufen. Im Rahmen der Studie werden etwa 230 Patienten, die am Ende der 1L-Therapie MRD-positiv sind, randomisiert und entweder einer Konsolidierung mit Cema-cel oder der derzeitigen Standardbehandlung (Beobachtung) unterzogen.

Das Studiendesign mit dem primären Endpunkt des ereignisfreien Überlebens (EFS) wird zunächst zwei Lymphdepletionsarme umfassen (einen mit der Standardtherapie Fludarabin und Cyclophosphamid plus ALLO-647 und einen ohne ALLO-647). Das Ergebnis dieser Zulassungsstudie könnte es ermöglichen, cema-cel in die 1L-Behandlung einzubinden, um die Heilungsraten zu erhöhen und damit möglicherweise die Behandlung der späteren Therapielinien überflüssig zu machen und cema-cel in kommunalen Krebszentren verfügbar zu machen, wo die meisten Patienten der früheren Therapielinien behandelt werden. Aufgrund dieser differenzierten Vision für cema-cel, die den Einsatz von cema-cel im Vergleich zu anderen CAR-T-Therapien wettbewerbsfähig macht, wird sich das Unternehmen darauf konzentrieren, diese marktbestimmende ALPHA3-Studie zügig voranzutreiben und die derzeit laufenden ALPHA2- und EXPAND-Studien zur Drittlinienbehandlung (3L) zu depriorisieren.

Die höhere Messlatte: ALPHA2 Cema-Cel-Studie bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL): Nach den Therapien mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKis) und B-Zell-Lymphom-2-Inhibitoren (BCL2i) besteht ein wachsender Bedarf an einer wirksamen Behandlung der CLL. Die jüngsten Daten zu autologen CD19 CAR T-Therapien sind zwar ein positiver Schritt für Patienten mit r/r CLL, aber diese Therapien erfüllen immer noch nicht die Wirksamkeit oder die Erwartungen, die an r/r LBCL gestellt werden. Dies ist wahrscheinlich zum Teil auf die Dysfunktion der T-Zellen und die hohe zirkulierende Tumorlast bei CLL zurückzuführen, die die Isolierung funktioneller T-Zellen für die autologe CAR T-Herstellung schwierig macht.

Es gibt gute wissenschaftliche Gründe für die Annahme, dass ein AlloCAR T?-Produkt, das aus gesunden Spenderzellen gewonnen wird, die Messlatte höher legen und möglicherweise einen klinisch bedeutsamen Fortschritt für diese Patienten im Spätstadium bedeuten könnte, und zwar mit einer einmaligen Dosis und einer einfacheren Verabreichung und Logistik. Die neue ALPHA2-Kohorte der Phase 1 mit 12 Patienten, die mit dem Prüfpräparat cema-cel behandelt werden, bietet die Möglichkeit, die Messlatte höher zu legen, so dass Patienten mit CLL nicht auf die Fitness ihrer eigenen T-Zellen angewiesen sind, um vom Heilungspotenzial der CAR T profitieren zu können. Diese Studie, die von der Begeisterung der Prüfärzte angetrieben wird, wird die derzeit aktiven ALPHA2-Studienzentren in den USA nutzen, was ein schnelles Vorankommen ermöglichen sollte.

Es wird erwartet, dass die Rekrutierung im ersten Quartal 2024 beginnt und die ersten Daten bis Ende 2024 vorliegen werden.