ARS Pharmaceuticals, Inc. gab die ersten Ergebnisse seiner klinischen Studie bekannt, in der die wiederholte Verabreichung von neffy (Epinephrin Nasenspray) mit der wiederholten Verabreichung einer intramuskulären (IM) Epinephrin-Injektion verglichen wurde, wie von der FDA gefordert, mit und ohne nasale Allergenbelastung (NAC). Auf der Grundlage der Analyse der Daten ist das Unternehmen der Ansicht, dass diese Ergebnisse die Einreichung seiner Antwort auf die CRL der FDA unterstützen sollten. Die Studie zur Wiederholung der Dosis unter NAC-Bedingungen wurde gemeinsam mit der FDA konzipiert, um die noch offenen Fragen der Behörde zu neffy zu beantworten, wie im Complete Response Letter (CRL) vom September 2023 beschrieben.

Die FDA hat keine Vorgaben für eine Reihe von Endpunkten gemacht, aber es wird erwartet, dass die Daten informativ für die Kennzeichnung sind, wenn eine zweite Dosis von neffy erforderlich ist. ARS Pharma hat auch die in der CRL geforderten Nitrosamin-Tests gemäß dem Entwurf der FDA im August 2023 abgeschlossen, wobei keine messbaren Nitrosaminwerte festgestellt wurden. Zuvor gemeldete Daten mit einer Einzeldosis Neffy unter NAC-Bedingungen zeigten eine beschleunigte Absorption von Neffy mit Expositionen, die höher sind als bei einer IM-Injektion während des frühen Zeitraums, in dem eine klinische Reaktion auf Epinephrin erwartet wird.

ARS Pharma beabsichtigt, diese Daten der Wiederholungsdosis-NAC-Studie der FDA als Teil seiner Antwort auf die CRL Anfang des zweiten Quartals 2024 vorzulegen. neffy Repeat Dosing Study Design: An der randomisierten, gekreuzten pharmakokinetischen (PK) und pharmakodynamischen (PD) Studie nahmen 43 Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis teil, die während der Screening-NAC mit einem Total Nasal Symptom Score (TNSS) von =5 von 12 und einem Congestion Score von =2 von 3 positiv getestet wurden. Bei der NAC wird gereinigtes Antigen direkt auf die Nasenschleimhaut gesprüht ?

eine experimentelle Worst-Case-Bedingung im Gegensatz zu realen Nasenbedingungen wie Infektionen der oberen Atemwege oder akuter allergischer Rhinitis aus natürlichen Ursachen. Allen Patienten wurde innerhalb von 15 Minuten nach der Induktion der NAC während des Spitzeneffekts Epinephrin verabreicht, ohne dass Zeit für das Abklingen der nasalen Symptome blieb. Eine zweite Dosis Epinephrin wurde den Patienten 10 Minuten nach der ersten Dosis gemäß der FDA-Kennzeichnung von Epinephrinprodukten verabreicht.

Die FDA forderte ARS Pharma ausdrücklich auf, intramuskuläres (IM) Epinephrin, das über eine Handspritze verabreicht wird, als Vergleichspräparat in diese Studie einzubeziehen, da IM das als Referenz gelistete Medikament und die historische Grundlage für die Wirksamkeit aller anderen Epinephrinprodukte ist. Meta-Analysen (Patel et al, JACI 2021), in denen mehr als 30.000 Anaphylaxie-Ereignisse analysiert wurden, zeigen, dass etwa 90 % der Ereignisse auf eine Einzeldosis Epinephrin-Injektion ansprechen, unabhängig vom Verabreichungsgerät, trotz signifikanter Unterschiede in der PK. PK/PD-Studienergebnisse: Die Daten aus der primären Analyse der abgeschlossenen Studie des Unternehmens zeigten, dass die Reaktionen auf pharmakodynamische (PD) Surrogatmarker für die Wirksamkeit bei Anaphylaxie, wie systolischer Blutdruck und Herzfrequenz, gut mit den pharmakokinetischen (PK) Expositionen korrelierten und bei wiederholter Verabreichung von Neffy unabhängig von der Verabreichung in dasselbe Nasenloch (R/R) oder in gegenüberliegende Nasenlöcher (R/L) durchweg höher waren als bei wiederholter Verabreichung von IM-Injektionen.

Die Verabreichung in dasselbe Nasenloch (R/R) führte zu allen gemessenen Zeitpunkten zu einer höheren PD als die Injektion, während die Verabreichung in das gegenüberliegende Nasenloch (R/L) bis zu den Zeitpunkten nach 40 bis 60 Minuten eine höhere PD als die Injektion ergab. In Übereinstimmung mit früheren Studien wurden signifikante Reaktionen auf diese PD-Surrogatmarker für die Wirksamkeit von neffy bereits eine Minute nach der Verabreichung beobachtet. Die PD-Reaktionen zeigen, dass die mit wiederholten Dosen von neffy (R/R oder R/L) erreichten Epinephrin-Expositionen die Rezeptoren, die an der Umkehrung der Anaphylaxie-Symptome beteiligt sind, vollständig aktivieren. Die klinischen Daten zeigen auch, dass die mittleren Epinephrin-Konzentrationen nach wiederholter Verabreichung von 2 mg neffy in dasselbe Nasenloch (R/R) zu allen Zeitpunkten bis mindestens 240 Minuten unter NAC-Bedingungen numerisch höher waren als bei wiederholter Verabreichung von 0,3 mg Injektion.

Die mittleren Epinephrin-Konzentrationen von 2 mg neffy im gegenüberliegenden Nasenloch (R/L) waren ebenfalls numerisch höher als die von wiederholten Dosen von 0,3 mg Injektion für ungefähr 30 Minuten, was länger ist als der Zeitraum, in dem eine klinische Reaktion nach der Verabreichung von Epinephrin zu erwarten wäre (d.h. innerhalb von 10 Minuten). Das PK-Profil von wiederholten Dosen von neffy unter normalen nasalen Bedingungen hat sich in früheren Studien als sehr ähnlich zu wiederholten Dosen von EpiPen erwiesen, was als obere Grenze für die als sicher erachtete Exposition dient. In dieser Studie war das PK-Profil der wiederholten Verabreichung von neffy in dasselbe Nasenloch (R/R) während der nasalen Allergenexposition sehr ähnlich zu den wiederholten Verabreichungen von neffy unter normalen nasalen Bedingungen und lag daher ebenfalls im Bereich der als sicher geltenden Expositionen.

Andere klinische Studien von ARS Pharma haben die PK/PD von neffy bei Personen mit den gleichen TNSS- und Verstopfungswerten wie in den experimentellen NAC-Studien untersucht, jedoch mit Nasensymptomen, die auf reale Bedingungen wie Infektionen der oberen Atemwege oder akute allergische Rhinitis natürlicher Ursache zurückzuführen sind. Diese anderen Studien zeigten keinen signifikanten Unterschied bei PK/PD im Vergleich zur Verabreichung von neffy unter normalen nasalen Bedingungen. Die wiederholte Verabreichung von neffy wurde als sicher und gut verträglich angesehen.

Alle unerwünschten Ereignisse waren leicht und stimmen mit denen überein, die in früheren Studien mit neffy bei mehr als 700 Probanden beobachtet wurden. Es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf. Regulatorischer Status von neffy: Zusätzliche Gespräche mit der FDA im Anschluss an die Veröffentlichung der CRL bestätigten, dass die neuen Daten voraussichtlich informativ für die Kennzeichnung der Verabreichung einer zweiten Dosis von neffy sein werden.

Im Mai 2023 stellte der FDA-Beratungsausschuss (PADAC) ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil von neffy fest (16:6 für Erwachsene und 17:5 für Kinder). Kein Mitglied des PADAC forderte eine Studie zur Wiederholung der Dosis bei allergischer Rhinitis, die durch Allergene ausgelöst wurde. Darüber hinaus hoben mehrere PADAC-Mitglieder das günstige Profil von neffy in der NAC-Studie des Unternehmens zur Einmalgabe hervor.

ARS Pharma beabsichtigt, seine Antwort auf die CRL der FDA für neffy Anfang des zweiten Quartals 2024 einzureichen. Sechs Monate nach der Einreichung wird der PDUFA-Termin erwartet, gefolgt von einer möglichen Markteinführung von neffy in den USA in der zweiten Hälfte des Jahres 2024. ARS Pharma beabsichtigt außerdem, die Daten der Studie zur wiederholten Verabreichung an die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) zu übermitteln, damit der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) bis Mitte 2024 eine Stellungnahme abgeben kann.