Atossa Therapeutics, Inc. gab bekannt, dass die prämenopausale Brustkrebspatientin mit positivem Östrogenrezeptor (ER+) und negativem humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2-), die eine neoadjuvante und adjuvante (Z)-Endoxifen-Therapie im Rahmen eines von der FDA zugelassenen "Expanded Access"-Programms erhalten hat, die fünfjährige Behandlung abgeschlossen hat. Zum Zeitpunkt dieser Pressemitteilung ist die Patientin nach wie vor krebsfrei und hat im Verlauf der Behandlung keine wesentlichen Sicherheits- oder Verträglichkeitsprobleme gemeldet. Atossa ist ein biopharmazeutisches Unternehmen in der klinischen Phase, das innovative Medikamente in Bereichen mit hohem medizinischem Bedarf in der Onkologie entwickelt, wobei der Schwerpunkt auf Brustkrebs liegt.

Patient /Behandlung Hintergrund Diagnose. Ende 2018 wurde bei einer 51-jährigen prämenopausalen Frau ein mäßig differenziertes invasives duktales Mammakarzinom mit dem am häufigsten berichteten Subtyp diagnostiziert: ER+, PR+, und HER2-. Die erste diagnostische Biopsie zeigte, dass 90% der Tumorzellen ER+ waren und 20% Ki-67, ein Tumorproliferationsantigen, exprimierten.

Die pharmakogenomische Analyse ergab einen CYP2D6-Genotyp von CYP2D6*4/*4, eine nicht funktionierende Variante, was darauf hindeutet, dass Tamoxifen eine schlechte Behandlungsoption wäre. Abgesehen von Brustkrebs hatte die Patientin keine anderen Erkrankungen und nahm keine Medikamente ein. In ihrer Familienanamnese gab es Anzeichen für Osteoporose, eine Kontraindikation für die Behandlung mit Aromatasehemmern.

Neoadjuvante Behandlung. Die neoadjuvante Behandlung wird in dem Zeitfenster zwischen der Diagnose und der primären Behandlung durchgeführt, die im Falle von lokal fortgeschrittenem Brustkrebs eine Operation ist. Ziel der neoadjuvanten Therapie ist es, das Wachstum des Krebses zu verlangsamen oder den Krebs sogar vor der Operation zu verkleinern.

Das Ziel dieser Behandlung ist es, die Effektivität der Operation zu erhöhen, und es hat sich auch gezeigt, dass sie die Wahrscheinlichkeit verringert, dass der Krebs zurückkehrt. Die FDA hat im Rahmen ihres Expanded Access- oder Compassionate Use-Programms eine Studie für eine einzige Patientin genehmigt, die vor der Operation 20 Tage lang 4 mg/Tag orales (Z)-Endoxifen erhält. Operation.

Die Patientin hatte eine einseitige Mastektomie. Nach der neoadjuvanten Behandlung mit (Z)-Endoxifen verringerte sich die Ki-67-Expression im Tumor um 50%, von 20% auf 10%. Sowohl das relative Ansprechen, d.h. eine Verringerung um 50%, als auch der absolute Wert zum Zeitpunkt der Operation haben sich in großen Studien als Indikator für ein günstiges langfristiges Ergebnis erwiesen.

Adjuvante Behandlung. Nach der Operation empfahl ihr Arzt eine adjuvante Therapie, aber wie viele andere Frauen kam sie aufgrund ihrer geringen Aktivität des Leberenzyms (CYP2D6) nicht für Tamoxifen in Frage. Außerdem wollte sie keine Medikamente einnehmen, die ihre Eierstockfunktion unterdrücken und sie in die vorzeitige Menopause versetzen, so dass Aromatasehemmer keine Option waren.

Angesichts des starken und schnellen Ansprechens auf (Z)-Endoxifen wurde ihr empfohlen, (Z)-Endoxifen weiter einzunehmen. Dies führte dazu, dass die FDA eine zusätzliche Genehmigung zur Anwendung im Rahmen des "compassionate use" erteilte, die es der Patientin erlaubte, (Z)-Endoxifen in einer Dosierung von 4 mg/Tag in der adjuvanten Behandlung weiter einzunehmen. Sie hat nun fünf Jahre lang täglich (Z)-Endoxifen eingenommen.

Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung dieser Pressemitteilung ist bei ihr weder ein Wiederauftreten von Brustkrebs noch ein neuer Krebs in der kontralateralen Brust aufgetreten, wie durch klinische Untersuchung und Mammographie festgestellt wurde. Darüber hinaus wurde die Behandlung gut vertragen, und es traten keine vasomotorischen Symptome auf, die üblicherweise mit Tamoxifen in Verbindung gebracht werden (z.B. nächtliche Schweißausbrüche und Hitzewallungen). Im Rahmen des IND-Programms (Expanded Access) der FDA ist die Verwendung des von Atossa entwickelten (Z)-Endoxifen nur auf diese Patientin beschränkt.

(Z)-Endoxifen ist der aktivste Metabolit des von der FDA zugelassenen selektiven Östrogenrezeptor-Modulators (SERM) Tamoxifen. Studien haben gezeigt, dass die therapeutische Wirkung von Tamoxifen durch (Z)-Endoxifen konzentrationsabhängig gesteuert wird. Zusätzlich zu seiner starken Anti-Östrogen-Wirkung hat sich gezeigt, dass (Z)-Endoxifen in höheren Konzentrationen auf PKCß1, ein bekanntes onkogenes Protein, wirkt.

(Z)-Endoxifen scheint auch eine ähnliche oder sogar stärkere knochenagonistische Wirkung zu haben, während es im Vergleich zu Tamoxifen nur geringe oder gar keine Auswirkungen auf die Proliferation des Endometriums hat. Atossa entwickelt eine patentrechtlich geschützte orale Formulierung von (Z)-Endoxifen, die nicht über die Leber verstoffwechselt werden muss, um therapeutische Konzentrationen zu erreichen, und die so verkapselt ist, dass sie den Magen umgeht, da die sauren Bedingungen im Magen einen größeren Teil des (Z)-Endoxifens in das inaktive (E)-Endoxifen umwandeln. (Z)-Endoxifen von Atossa hat sich in Phase-1-Studien und in einer kleinen Phase-2-Studie mit Frauen mit Brustkrebs als gut verträglich erwiesen.

(Z)-Endoxifen wird derzeit in vier Phase-2-Studien untersucht: in einer Studie mit gesunden Frauen mit messbarer Brustdichte, in einer Studie mit Frauen, bei denen ein duktales Karzinom in situ diagnostiziert wurde, und in zwei weiteren Studien, darunter die EVANGELINE-Studie mit Frauen mit ER+/HER2- Brustkrebs. (Z)-Endoxifen von Atossa ist durch drei erteilte US-Patente und zahlreiche anhängige Patentanmeldungen geschützt.