Denali Therapeutics Inc. kündigte an, dass auf dem 20. jährlichen WORLDSymposium, das vom 4. bis 9. Februar 2024 in San Diego, Kalifornien, stattfinden wird, Präsentationen zu den Enzymtransportvehikel (ETV)-Entwicklungsprogrammen Tividenofusp alfa (DNL310) und DNL126 (ETV:SGSH) gehalten werden. MPS II, auch Hunter-Syndrom genannt, ist eine seltene genetische Erkrankung, von der weltweit mehr als 2.000 Menschen, vor allem Männer, betroffen sind. Sie führt zu verhaltensbedingten, kognitiven und körperlichen Symptomen, die letztlich zu einer verkürzten Lebenserwartung führen. MPS II wird durch Mutationen im Iduronat-2-Sulfatase (IDS)-Gen verursacht, die zu einem Mangel des IDS-Enzyms führen.

Die Symptome treten oft schon im Alter von zwei Jahren auf und umfassen körperliche Komplikationen wie Organfunktionsstörungen, Gelenksteifigkeit, Hörverlust und Wachstumsstörungen sowie neurokognitive Symptome mit Entwicklungsstörungen. Die Krankheit ist gekennzeichnet durch eine Anhäufung von Glykosaminoglykanen (GAGs) in den Lysosomen ? dem Teil der Zelle, der Materialien einschließlich GAGs abbaut.

Die derzeitige Standard-Enzymersatztherapie behandelt teilweise die körperlichen Symptome, überwindet aber nicht die BHS, so dass die kognitiven und verhaltensbezogenen Symptome, die bei der Mehrheit der Patienten mit MPS II auftreten, nicht behandelt werden. Therapien, die das Verhalten, die kognitiven und die körperlichen Symptome der Krankheit behandeln, gehören zu den größten ungedeckten Bedürfnissen dieser Patientengruppe. Tividenofusp alfa (DNL310) ist ein in der Erprobung befindliches Fusionsprotein, das sich aus IDS zusammensetzt, das mit dem proprietären ETV von Denali fusioniert ist, das so entwickelt wurde, dass es die BHS durch rezeptorvermittelte Transzytose ins Gehirn überwindet.

Präklinische Studien zeigen, dass DNL310 IDS zu den Lysosomen im Gehirn transportiert, wo es für den Abbau von GAGs benötigt wird. DNL310 ist so konzipiert, dass es IDS auf breiter Basis in Zellen und Gewebe im ganzen Körper, einschließlich des Gehirns, einbringt, mit dem Ziel, die verhaltensbedingten, kognitiven und physischen Manifestationen von MPS II zu behandeln. Im März 2021 gewährte die U.S. Food and Drug Administration DNL310 den Fast-Track-Status für die Behandlung von Patienten mit MPS II.

Im Mai 2022 gewährte die Europäische Arzneimittelagentur DNL310 den Status eines vorrangigen Arzneimittels. DNL310 ist ein Produktkandidat in der Erprobung und wurde noch von keiner Gesundheitsbehörde zugelassen. Auf der Grundlage bisheriger positiver klinischer und präklinischer Daten führt Denali die Phase 2/3 COMPASS-Studie zu DNL310 durch, in die 54 Teilnehmer mit MPS II mit und ohne neuronopathische Erkrankung aufgenommen werden sollen.

Die Teilnehmer werden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhalten entweder DNL310 oder Idursulfase. Kohorte A umfasst Kinder im Alter von 2 bis 6 Jahren mit neuronopathischer Erkrankung; Kohorte B umfasst Kinder im Alter von 6 bis 17 Jahren ohne neuronopathische Erkrankung. Die Phase-2/3-Studie COMPASS wird weltweit in Nordamerika, Südamerika und Europa durchgeführt.

Nach Abschluss der laufenden Phase-1/2-Studie und zusammen mit den Daten aus der weltweiten COMPASS-Studie soll dieses kombinierte Datenpaket die Zulassung unterstützen. Weitere Informationen über die COMPASS-Studie finden Sie hier. MPS III, auch Sanfilippo-Syndrom genannt, ist eine seltene, genetisch bedingte lysosomale Speicherkrankheit, die zu Neurodegeneration führt.

Es gibt vier Haupttypen von MPS III, je nachdem, welches Enzym betroffen ist. Typ A ist die häufigste Form und wird durch genetische Defekte verursacht, die zu einer Verringerung der Aktivität der N-Sulfoglucosamin-Sulfohydrolase (SGSH) führen, einem Enzym, das für den Abbau von Heparansulfat im Lysosom verantwortlich ist. Es gibt keine zugelassenen Behandlungen für MPS IIIA.

Eine Studie zum natürlichen Verlauf von Biomarkern und adaptivem Verhalten bei MPS IIIA ist im Gange; weitere Informationen finden Sie hier. DNL126 (ETV:SGSH) ist eine intravenös verabreichte, ETV-fähige N-Sulfoglucosamin-Sulfohydrolase (SGSH)-Ersatztherapie, die die BHS überwinden soll und für die Behandlung von MPS IIIA in Frage kommt. Eine Phase-1/2-Studie zu DNL126 bei MPS IIIA ist im Gange; weitere Informationen finden Sie hier.