Denali Therapeutics Inc. gab die Präsentation neuer Daten bekannt, die das breite Potenzial seiner die Blut-Hirn-Schranke überwindenden Enzymersatztherapien unterstreichen, die für die Behandlung von Mukopolysaccharidosen (MPS) entwickelt werden. Neue klinische Daten zu Tividenofusp alfa (DNL310) bei MPS II (Hunter-Syndrom) und Mausmodelldaten zu DNL126 (ETV:SGSH) bei MPS IIIA (Sanfilippo-Syndrom Typ A) werden diese Woche auf dem 20. jährlichen WORLDSymposium? in San Diego, Kalifornien, vorgestellt.

Darüber hinaus werden zum ersten Mal neue Daten zu somatischen Ergebnissen aus derselben Studie mit Tividenofusp alfa von Dr. Barbara Burton, Professorin für Pädiatrie, Genetik, Genomik und Stoffwechsel an der Feinberg School of Medicine in Chicago, vorgestellt. Die Ergebnisse der Phase 1/2 zeigen eine Normalisierung der vergrößerten Leber- und Milzvolumina und die Aufrechterhaltung eines normalen Wachstums im Vergleich zu gesunden Jungen bei fast allen Teilnehmern. Neue Zwei-Jahres-Daten zu peripheren Biomarkern zeigen eine starke und anhaltende Verringerung von Heparansulfat und Dermatansulfat im Urin, auch bei Teilnehmern, die von der Standard-Enzymersatztherapie auf Tividenofusp alfa umgestellt wurden, was auf eine verstärkte periphere Aktivität schließen lässt.

Die Behandlung mit Tividenofusp alfa war im Allgemeinen weiterhin gut verträglich. Auf der Konferenz werden auch neue MPS IIIA-Mausmodelldaten zu DNL126 vorgestellt, die Verbesserungen der lysosomalen und mikroglialen Morphologie, der Neurodegeneration und der kognitiven Funktion zeigen. Die Behandlung mit DNL126 führte bei erwachsenen MPS IIIA-Mäusen zu einer verringerten Heparansulfat-Akkumulation im Gehirn und im Liquor und zu einer Verbesserung der kognitiven Funktion.

Es wurde eine Korrelation zwischen dem Heparansulfatspiegel und der kognitiven Verhaltensleistung beobachtet. Denali gab außerdem bekannt, dass die Dosierung in der Phase 1/2-Studie von DNL126 zur möglichen Behandlung von MPS IIIA begonnen hat. MPS II, auch Hunter-Syndrom genannt, ist eine seltene genetische Erkrankung, von der weltweit mehr als 2.000 Menschen, vor allem Männer, betroffen sind und die zu verhaltensbedingten, kognitiven und körperlichen Symptomen führt, die letztlich eine verkürzte Lebenserwartung zur Folge haben.

MPS II wird durch Mutationen im Iduronat-2-Sulfatase (IDS)-Gen verursacht, was zu einem Mangel des IDS-Enzyms führt, das für den Abbau der Glykosaminoglykane (GAGs) Heparan und Dermatansulfat in den Lysosomen verantwortlich ist. Die Symptome treten oft schon ab dem zweiten Lebensjahr auf und umfassen körperliche Komplikationen wie Organfunktionsstörungen, Gelenksteifigkeit, Hörverlust und Wachstumsstörungen, die zu Kleinwuchs führen, sowie neurokognitive Symptome mit Entwicklungsstörungen. Die Krankheit ist durch eine Anhäufung von GAGs in den Lysosomen gekennzeichnet ?

dem Teil der Zelle, der Materialien einschließlich GAGs abbaut. Die derzeitige Standard-Enzymersatztherapie behandelt teilweise die körperlichen Symptome, überwindet aber nicht die BHS, so dass die kognitiven und verhaltensbezogenen Symptome, die bei der Mehrheit der Patienten mit MPS II auftreten, nicht behandelt werden. Therapien, die das Verhalten, die kognitiven und die körperlichen Symptome der Krankheit behandeln, gehören zu den größten ungedeckten Bedürfnissen dieser Patientengruppe.

Tividenofusp alfa (DNL310) ist ein Fusionsprotein, das sich aus IDS zusammensetzt, das mit Denalis proprietärem Enzymtransportvehikel (ETV) fusioniert ist. Dieses wurde entwickelt, um die BHS durch rezeptorvermittelte Transzytose ins Gehirn zu überwinden und eine breite Verabreichung von IDS in Zellen und Gewebe im gesamten Körper zu ermöglichen, mit dem Ziel, die verhaltensbezogenen, kognitiven und physischen Manifestationen von MPS II zu behandeln. Im März 2021 gewährte die U.S. Food and Drug Administration DNL310 den Fast-Track-Status für die Behandlung von Patienten mit MPS II. Im Mai 2022 gewährte die Europäische Arzneimittelagentur DNL310 den Status eines vorrangigen Arzneimittels.

DNL310 ist ein Produktkandidat in der Erprobung und wurde noch von keiner Gesundheitsbehörde zugelassen. Auf der Grundlage der bisher vorliegenden positiven klinischen und präklinischen Daten rekrutiert Denali die Phase 2/3 COMPASS-Studie in Nordamerika, Südamerika und Europa. Die Phase-2/3-COMPASS-Studie wird voraussichtlich 54 Teilnehmer mit MPS II mit und ohne neuronopathische Erkrankung einschließen.

Die Teilnehmer werden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhalten entweder Tividenofusp alfa (DNL310) oder Idursulfase. Kohorte A umfasst Kinder im Alter von 2 bis 6 Jahren mit neuronopathischer Erkrankung; Kohorte B umfasst Kinder im Alter von 6 bis 17 Jahren ohne neuronopathische Erkrankung. Die Phase-2/3-Studie COMPASS wird weltweit in Nordamerika, Südamerika und Europa durchgeführt.

Nach Abschluss der laufenden Phase-1/2-Studie und zusammen mit den Daten aus der weltweiten COMPASS-Studie soll dieses kombinierte Datenpaket die Zulassung unterstützen.