Denali Therapeutics Inc. gab Fortschritte und wichtige Meilensteine im Jahr 2024 für das gesamte therapeutische Portfolio von Denali bekannt. KLINISCHE PROGRAMME IM SPÄTEN UND MITTLEREN STUDIENSTAND Tividenofusp alfa(DNL310): MPS II (Hunter-Syndrom) Tividenofusp alfa (DNL310) ist ein intravenös zu verabreichendes Enzymtransportvehikel (ETV), das als Ersatz für Iduronat-2-Sulfatase (IDS) entwickelt wurde, um die BHS zu überwinden und die verhaltensbedingten, kognitiven und physischen Manifestationen von MPS II (Hunter-Syndrom) zu behandeln. Zwischenergebnisse der Phase 1/2-Studie mit einer Behandlungsdauer von bis zu zwei Jahren haben gezeigt, dass die einmal wöchentliche intravenöse Verabreichung von DNL310 im Allgemeinen gut vertragen wurde und zu einer schnellen und anhaltenden Normalisierung des Heparansulfats in der Rückenmarksflüssigkeit (CSF) auf normale, gesunde Werte, zu einer Verbesserung der Biomarker für lysosomale Funktionen und zu einer robusten und statistisch signifikanten Verringerung des Neurofilament Light (NfL), einem Marker für neuronale Schäden, führte.

Darüber hinaus wurden positive klinische Veränderungen in Bezug auf adaptives Verhalten, Kognition und Hörfunktion beobachtet. Für die globale Phase-2/3-Studie COMPASS werden weiterhin bis zu 54 Teilnehmer mit neuronopathischem und nicht-neuronopathischem MPS II rekrutiert. Nach Abschluss der laufenden Phase 1/2-Studie und zusammen mit den Daten aus COMPASS soll dieses kombinierte Datenpaket die Zulassung unterstützen.

2024 erwartete Fortschritte und Meilensteine: Abschluss der Rekrutierung für die globale Phase-2/3-Studie COMPASS bei MPS II Präsentation zusätzlicher vorläufiger Phase-1/2-Daten auf dem WORLDSymposium? (4.-9. Februar) und auf dem jährlichen Symposium der Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism (SSIEM) (3.-6. September)? DNL343 (eIF2B-Aktivator): DNL343 ist ein niedermolekularer Aktivator des eukaryotischen Initiationsfaktors 2B (eIF2B), der entwickelt wurde, um die zelluläre integrierte Stressreaktion (ISR) zu hemmen und das Fortschreiten der Krankheit zu verhindern oder zu verlangsamen, indem er die Bildung von Stressgranulaten und die TDP-43-Aggregation behindert, die bei praktisch allen ALS-Patienten vorkommt. Die zuvor bekannt gegebenen Ergebnisse einer Phase-1b-Studie mit ALS-Teilnehmern haben gezeigt, dass die einmal tägliche orale Verabreichung von DNL343 über 28 Tage im Allgemeinen gut vertragen wurde und mit einer weitreichenden Verteilung in der Zerebrospinalflüssigkeit sowie einer robusten Hemmung der ISR-Biomarker verbunden war.

Die Rekrutierung für die Behandlung G (DNL343) der Phase 2/3 HEALEY ALS Platform Trial läuft. 2024 erwartete Fortschritte und Meilensteine: Abschluss der Rekrutierung von Teilnehmern für die Studie G (DNL343) in der Phase 2/3 HEALEY ALS Platform Trial SAR443820/DNL788 (ZNS-penetranter RIPK1-Inhibitor):ALS, MS SAR443820/DNL788 ist ein in der Erforschung befindlicher, ZNS-penetranter, niedermolekularer Inhibitor von RIPK1, einem kritischen Signalprotein in einem kanonischen Entzündungs- und Zelltodweg. Es wird angenommen, dass eine erhöhte RIPK1-Aktivität im ZNS die Neuroinflammation und Zellnekroptose fördert und zur Neurodegeneration beiträgt.

Denali und Sanofi arbeiten gemeinsam an der Entwicklung von SAR443820. Sanofi hat die Rekrutierung für zwei Phase-2-Studien abgeschlossen: 305 Teilnehmer haben sich für die HIMALAYA ALS-Studie und 174 Teilnehmer für die K2-Studie zur Multiplen Sklerose (MS) eingeschrieben. 2024 erwartete Fortschritte und Meilensteine: Sanofi wird in der ersten Hälfte des Jahres 2024 erste Ergebnisse aus der Phase-2-Studie HIMALAYA bei ALS bekannt geben Fortsetzung der Phase-2-Studie K2 bei MS BIIB122/DNL151 (LRRK2-Inhibitor): Parkinson-Krankheit BIIB122/DNL151 ist ein niedermolekularer Inhibitor von LRRK2, einem der häufigsten genetischen Auslöser der Parkinson-Krankheit. Der Angriff auf LRRK2 hat das Potenzial, die zugrunde liegende Biologie zu beeinflussen und das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit zu verlangsamen.

Denali und Biogen arbeiten gemeinsam an der Entwicklung von BIIB122. Biogen führt die globale Phase-2b-LUMA-Studie mit BIIB122 bei Parkinson-Krankheit im Frühstadium mit und ohne LRRK2-Mutationen durch. 2024 erwartete Fortschritte und Meilensteine: Fortsetzung der Phase-2b-LUMA-Studie bei Parkinson-Krankheit im Frühstadium Eclitasertib (SAR443122/DNL758) (peripherer RIPK1-Inhibitor): Colitis ulcerosa (UC) Eclitasertib (SAR443122/DNL758) ist ein in der Erforschung befindlicher, peripherer, niedermolekularer Hemmstoff von RIPK1.

Sanofi ist allein für die Entwicklung und Vermarktung von peripher beschränkten RIPK1-Inhibitoren verantwortlich. 2024 erwartete Fortschritte und Meilensteine: Fortsetzung der Phase-2-Studie UC EARLY-STAGE CLINICAL AND PRECLINICAL PROGRAMS TAK-594/DNL593 (PTV:PGRN): Frontotemporale Demenz-Granulin (FTD-GRN) DNL593 ist ein intravenös verabreichtes Protein-Transport-Vehikel (PTV), das Progranulin (PGRN) ersetzen soll, um den normalen PGRN-Spiegel im Gehirn wiederherzustellen, ohne den normalen Transport und die Verarbeitung von PGRN zu beeinträchtigen. DNL593 wird gemeinsam mit Takeda entwickelt.

Die Ergebnisse von Teil A einer Phase-1/2-Studie (n=38) zeigten, dass Einzeldosen von DNL593 bei gesunden Probanden im Allgemeinen gut verträglich waren und zu einem erheblichen Anstieg der PGRN-Spiegel im Liquor führten. Diese Daten deuten darauf hin, dass DNL593 das Gehirn erreicht hat und das Potenzial hat, den PGRN-Mangel bei FTD-GRN zu beheben. Denali gab außerdem bekannt, dass die Rekrutierung und die Dosierung in Teil B (n=9 bisher) der DNL593-Phase-1/2-Studie bei Teilnehmern mit FTD-GRN freiwillig pausiert wurden, um Protokolländerungen durchzuführen.

Grund für die Unterbrechung sind infusionsbedingte Reaktionen (IRRs), die bei zwei Studienteilnehmern aufgetreten sind. Eine davon war vom Schweregrad 2 und eine vom Schweregrad 3 und beide wurden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse eingestuft. Beide Studienteilnehmer? Bei beiden Studienteilnehmern klangen die IRRs mit dem Absetzen der Infusion und den üblichen Behandlungsmaßnahmen noch am selben Tag ab.

DNL593 wurde in der Studie ansonsten gut vertragen, und alle anderen unerwünschten Ereignisse wurden als leicht eingestuft. Die Änderung des Protokolls wird eine Prämedikation und andere Maßnahmen zur Verringerung des Risikos von IRRs ermöglichen. 2024 erwartete Fortschritte und Meilensteine: Fortsetzung von Teil B der Phase 1/2-Studie bei FTD-GRN DNL126 (ETV:SGSH): MPS IIIA (Sanfilippo-Syndrom Typ A) DNL126 (ETV:SGSH) ist eine intravenös verabreichte, ETV-fähige N-Sulfoglucosamin-Sulfohydrolase (SGSH)-Ersatztherapie, die darauf ausgelegt ist, die BHS zu überwinden und die verhaltensbezogenen, kognitiven und physischen Manifestationen von MPS IIIA (Sanfilippo-Syndrom Typ A) zu behandeln.

Die Rekrutierungsaktivitäten für die Phase 1/2 Studie von DNL126 bei MPS IIIA laufen. 2024 erwartete Fortschritte und Meilensteine: Biomarker-Beweis des Konzepts und Sicherheitsdaten aus der Phase 1/2-Studie bis Ende 2024 Oligonukleotid-Transportvehikel (OTV)-Plattform Die OTV-Plattform von Denali wurde entwickelt, um die periphere Verabreichung von Oligonukleotid-Therapeutika wie Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) zur Behandlung einer Vielzahl von neurodegenerativen und anderen neurologischen Erkrankungen zu ermöglichen.