Omega Therapeutics, Inc. gab die Präsentation neuer präklinischer Daten aus zwei verschiedenen Programmen bekannt, die eine anhaltende Hochregulierung der Genexpression und eine koordinierte prätranskriptionelle Herunterregulierung mehrerer Gene in Modellen der Leberfibrose bzw. -entzündung auf dem The Liver Meeting 2023 der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), das vom 10. bis 14. November in Boston, Massachusetts, stattfindet, belegen. Poster 3444-A: Induktion des Hepatozyten-Nuklearfaktors 4 alpha (HNF4a) durch neuartige epigenomische Kontrolleure. Wichtige Ergebnisse: Menschliche Zelllinien, die mit einem epigenomischen Controller (EC) behandelt wurden, der das epigenetische Profil des P1-Promotors des HFN4a-Gens, eines Hauptregulators der Leberentwicklung und -funktion, moduliert, zeigten einen starken Anstieg der mRNA- und Proteinspiegel.

Die Hochregulierung der HFN4a-Expression nach einer einzigen EC-Behandlung hielt für =10 Tage an und führte zu einem starken und dauerhaften Anstieg der HNF4a-mRNA-Spiegel in primären menschlichen Hepatozyten. Die EC-vermittelte Hochregulierung der HNF4a-Expression korrelierte mit einer signifikant verringerten Expression von klinisch relevanten fibrotischen Genen in vitro. Die einmalige Verabreichung einer EC im humanisierten FRG-Mausmodell führte zu einer Induktion der HNF4a mRNA-Spiegel im Vergleich zu unbehandelten FRG-Mäusen.

Die EC-vermittelte Induktion der HNF4a-Expression in vivo in einem Mausmodell der Leberfibrose führte zu einer verringerten Kollagenablagerung, einem wichtigen Marker der Fibrose. Die Regulierung von HNF4a führte auch zu Veränderungen in der Expression anderer Fibrose-assoziierter Gene. Poster 2621-A: Zielgerichtete Steuerung von CXCL9/CXCL10/CXCL11 durch neuartige epigenomische Controller zur Behandlung von entzündlichen Lebererkrankungen.

Wichtigste Ergebnisse: Die Behandlung von Leberzellen von Mäusen und Menschen mit ECs, die so manipuliert wurden, dass sie die Expression von CXCL9, CXCL10 und CXCL11 prä-transkriptiv herunterregulieren, führte zu einer robusten mRNA-Downregulation und verringerten Proteinkonzentrationen aller drei Chemokine. Primäre menschliche Hepatozyten, die mit Interferon gamma (INFG) stimuliert und mit einem einzigen EC behandelt wurden, der auf CXCL9-11 abzielt, führten zu einer statistisch signifikanten Abnahme der mRNA-Expression und der Proteinkonzentration jedes Chemokins im Vergleich zur alleinigen INFG-Stimulation. Menschliche T-Zellen, die konditionierten Medien aus primären menschlichen Hepatozyten ausgesetzt wurden, die mit INFG und einem EC, das auf CXCL9-11 abzielt, behandelt wurden, zeigten eine um 75% verringerte Migration im Vergleich zu Zellen, die nur mit INFG behandelt wurden.