Sutro Biopharma, Inc. gab die Ergebnisse einer Phase-1-Studie zur Dosissteigerung von STRO-002 (luvelta), einem neuartigen Folat-Rezeptor-alpha (FolRa)-Zielmolekül, sowie vorläufige Sicherheitsdaten aus der Sondierungskohorte C bekannt. Dabei handelt es sich um eine Kohorte von 15 Patienten mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs, die mit der höheren Dosis von luvelta (5,2mg/kg) zusammen mit prophylaktischem Pegfilgrastim behandelt wurden. Darüber hinaus gab das Unternehmen Einzelheiten zum Design der zulassungsrelevanten Phase-2/3-Studie REFRaME bekannt, die im zweiten Quartal 2023 beginnen soll. Die Ergebnisse zeigten, dass luvelta bei den von FolRa ausgewählten Patienten, definiert durch einen Tumor Proportion Score (TPS) von >25%, einen erheblichen klinischen Nutzen erbrachte, mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 37,5%, einer medianen Dauer des Ansprechens (median DOR) von 5,5 Monaten und einem medianen progressionsfreien Überleben (median PFS) von 6,1 Monaten, unabhängig von der Anfangsdosis.

Die Ergebnisse zeigen auch, dass die höhere Anfangsdosis von 5,2 mg/kg im Vergleich zur niedrigeren Dosis von 4,3 mg/kg einen größeren Nutzen für die Patienten bringt. Die mit FolRa behandelten Patientinnen machen etwa 80% der Patientenpopulation mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs aus, wie aus der Patientenstratifizierung in der Phase-1-Studie hervorgeht. In Übereinstimmung mit früheren Daten von Luvelta war das primäre unerwünschte Ereignis in der Kohorte mit der Dosis-Erweiterung überwiegend eine asymptomatische Neutropenie, wobei keine bedeutenden okulären Toxizitätssignale oder Komplikationen gemeldet wurden.

In Kohorte C wurden weitere 15 Patientinnen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs eingeschlossen und mit prophylaktischem Pegfilgrastim an Tag 8 nach jeder 5,2 mg/kg-Verabreichung von Luvelta behandelt. Erste Daten zu Neutropenie und Dosisverzögerungen lagen für die ersten 10 Patienten vor, die zeigten, dass bei den Patienten in Kohorte C die Neutropenie deutlich zurückging und die Dosisintensität aufgrund der geringeren Dosisverzögerungen möglicherweise zunahm. Zusammenfassung der Ergebnisse der Phase-1-Dosis-Expansionsstudie: Auf der Grundlage der Ergebnisse hat luvelta das Potenzial bewiesen, einer wesentlich breiteren Patientenpopulation als derjenigen des zugelassenen FolRa-Zielwirkstoffs einen bedeutenden klinischen Nutzen zu bieten: Patienten, die FolRa-selektiert waren, definiert durch TPS>25%, zeigten unabhängig von der Anfangsdosis eine ORR von 37,5% (n=32) mit einer medianen DOR von 5,5 Monaten (n=12) und einem medianen PFS von 6.1 Monaten (n=35); Die Zielpopulation von Luvelta besteht zu etwa 80% aus Patientinnen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs, basierend auf gepoolten Phase-1-Biomarkerdaten; Luvelta zeigte ein FolRa-abhängiges Ansprechen, wobei Patientinnen, die nicht für FolRa ausgewählt wurden (TPS=25%), eine ORR von 11,1% (n=9) mit einer medianen DOR von 2,9 Monaten (n=1) und einem medianen PFS von 3,8 Monaten (n=9) zeigten.

Luvelta, das den Patienten in einer Anfangsdosis von 5,2 mg/kg verabreicht wurde, brachte den Patienten einen größeren Nutzen als eine Anfangsdosis von 4,3 mg/kg: FolRa-selektierte Patienten, die die höhere Dosis von Luvelta (5,2 mg/kg) erhielten, zeigten höhere Ansprechraten: ORR von 43,8% (n=16); mediane DOR von 5,4 Monaten (n=7); medianes PFS von 6,6 Monaten (n=16); FolRa-ausgewählte Patienten, die die niedrigere Dosis von luvelta (4,3 mg/kg) erhielten, zeigten: ORR von 31,3% (n=16); Mediane DOR von 13 Monaten (n=5); Medianes PFS von 6,1 Monaten (n=19). In Übereinstimmung mit früher berichteten Daten war das wichtigste unerwünschte Ereignis in der Kohorte mit der Dosissteigerung eine asymptomatische, vorübergehende Neutropenie. Kohorte C wurde initiiert, um den Einsatz von prophylaktischem Pegfilgrastim bei Patienten zu untersuchen, die mit der höheren Dosis von Luvelta (5,2mg/kg) behandelt wurden. Die ersten Ergebnisse bei den ersten 10 Patienten in Kohorte C zeigten im Vergleich zu Patienten, die in der Kohorte mit der höheren Dosis (5,2mg/kg) kein prophylaktisches Pegfilgrastim erhielten, eine erhebliche Verringerung der Neutropenien des Grades 3+ und der Fälle von Dosisverzögerungen: Die Neutropenie des Grades 3+ wurde von 66,7% auf 10,0% reduziert, was einem Rückgang der Neutropenie-Raten des Grades 3+ beim ersten Zyklus von luvelta um 85,0% entspricht (p=0,006); die Fälle von Dosisverzögerungen beim zweiten Zyklus von luvelta wurden um 60,6% reduziert (p=0,021).

Geplante Phase 2/3 Studie Details: Wie mit der U.S. Food and Drug Administration (FDA) besprochen, soll die REFRaME-Studie der Phase 2/3 mit einer randomisierten Phase zur Bestätigung der Dosis beginnen. In dieser Phase der Studie werden 25 Patienten mit der Dosis von 5,2 mg/kg untersucht, wobei Pegfilgrastim prophylaktisch für zwei Zyklen verabreicht wird, gefolgt von einer Herabsetzung der Dosis auf 4,3 mg/kg. Die anderen 25 Patienten werden von Anfang an mit der Dosis von 4,3 mg/kg ohne prophylaktisches Pegfilgrastim untersucht.

Im Anschluss an diese Phase der Studie mit 50 Patienten werden weitere Patienten zwischen diesen beiden Luvelta-Dosierungen und der Standardbehandlung (Chemotherapie) randomisiert. Sobald eine Einigung mit der FDA über die weiterführende Dosis im Vergleich zur Standardbehandlung erzielt wurde, wird die nicht gewählte Dosisstufe von luvelta fallen gelassen. Sobald die Daten von etwa 110 Patienten in der ausgewähltenuvelta-Dosis vorliegen, wird Sutro die beschleunigte Zulassung auf der Grundlage der ORR als primärem Endpunkt beantragen.

Am Ende des Phase-3-Teils der Studie kann die vollständige Zulassung auf der Grundlage des PFS als primärem Endpunkt beantragt werden, wobei deruvelta-Arm (n=160) mit dem Arm der Standardbehandlung (n=160) verglichen wird.