Takeda gab bekannt, dass die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA den ergänzenden Zulassungsantrag für ICLUSIG® (Ponatinib) für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit Chemotherapie genehmigt hat. Diese Indikation wird im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf der Grundlage einer minimalen Resterkrankung (MRD)-negativen kompletten Remission (CR) am Ende der Induktion zugelassen. Die weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in bestätigenden Studien abhängig gemacht werden.

Dieser beschleunigte Zulassungsantrag wurde im Rahmen des RTOR-Programms (Real-Time Oncology Review) geprüft. Dabei handelt es sich um eine Initiative der FDA, die darauf abzielt, die Bereitstellung von Krebsmedikamenten zu beschleunigen, indem Komponenten eines Antrags vor der Einreichung des vollständigen Antrags geprüft werden können. Die Zulassung wurde durch Daten aus der PhALLCON-Studie gestützt - der ersten globalen, zulassungsrelevanten klinischen Phase-3-Studie bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL.

In der Studie, in der die Patienten entweder ICLUSIG oder Imatinib plus eine Chemotherapie mit reduzierter Intensität erhielten, wurde der primäre Endpunkt einer MRD-negativen CR am Ende der Induktion erreicht. MRD-negative CR ist ein zusammengesetzter Endpunkt, der in Übereinstimmung mit der FDA definiert wurde und ein tiefgreifendes molekulares und klinisches Ansprechen widerspiegelt und ein wichtiger prognostischer Indikator für die Langzeitergebnisse von Patienten mit Ph+ ALL ist. ICLUSIG erwies sich im Vergleich zu Imatinib als überlegen. Die Patienten, die ICLUSIG erhielten, erreichten eine mehr als zweifache Verbesserung der Rate der MRD-negativen CR am Ende der Induktion (Zyklus 3).

In der Studie war das Sicherheitsprofil von ICLUSIG mit dem von Imatinib vergleichbar, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt. ICLUSIG ist ein Kinase-Inhibitor, der in den USA für erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL in Kombination mit einer Chemotherapie zugelassen ist. Diese Indikation ist im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf der Grundlage einer MRD-negativen CR am Ende der Induktion zugelassen.

Die weitere Zulassung für diese Indikation kann vom Nachweis des klinischen Nutzens in einer oder mehreren Bestätigungsstudien abhängig gemacht werden. Darüber hinaus ist es als Monotherapie bei Ph+ ALL, für die keine anderen Kinaseinhibitoren indiziert sind, oder T315I-positiver Ph+ ALL, CML in der chronischen Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens zwei früheren Kinaseinhibitoren, CML in der akzelerierten Phase oder Blastenphase, für die keine anderen Kinaseinhibitoren indiziert sind, oder T315I-positiver CML (chronische Phase, akzelerierte Phase oder Blastenphase) zugelassen. ICLUSIG ist nicht indiziert und wird nicht für die Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML empfohlen.

Bei der PhALLCON-Studie handelt es sich um eine randomisierte, internationale, offene, multizentrische Phase-3-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von ICLUSIG im Vergleich zu Imatinib in Kombination mit einer Chemotherapie reduzierter Intensität als Frontline-Therapie für erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL untersucht wird. Insgesamt 245 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und mit ICLUSIG oder Imatinib plus Chemotherapie mit reduzierter Intensität behandelt. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 54 bzw. 52 Jahre in der ICLUSIG- und der Imatinib-Gruppe.

164 Patienten wurden mit ICLUSIG in einer Anfangsdosis von 30 mg/Tag und 81 Patienten mit Imatinib in einer Anfangsdosis von 600 mg/Tag behandelt. Alle Patienten erhielten entweder ICLUSIG oder Imatinib mit einer Chemotherapie reduzierter Intensität während der Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungsphase. Nach der Kombinationstherapie erhielten die Patienten weiterhin ICLUSIG oder Imatinib als Einzeltherapie, bis ein Rückfall aus der CR, eine progrediente Erkrankung, eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT), der Beginn einer alternativen Therapie oder eine inakzeptable Toxizität eintrat.

Der primäre Endpunkt der Studie war die MRD-negative CR-Rate am Ende der Induktion (3 Behandlungszyklen). Das ereignisfreie Überleben, der wichtigste sekundäre Endpunkt der Studie, ist noch nicht ausgereift. Die Ph+ ALL ist eine seltene Form der ALL, die etwa 25% der erwachsenen ALL-Patienten in den USA betrifft und durch das Vorhandensein eines abnormen Gens, des so genannten Philadelphia-Chromosoms, gekennzeichnet ist.

Bei Patienten, die Philadelphia-Chromosom-positiv (Ph+) sind, bildet sich ein abnormales Chromosom, wenn Teile der Chromosomen 9 und 22 miteinander vertauscht werden. Dadurch entsteht ein längeres Chromosom 9 und ein kürzeres Chromosom 22, was zur Entwicklung von BCR::ABL1 führt und mit der Ph+ ALL assoziiert ist. ICLUSIG ist ein Kinaseinhibitor, der auf BCR::ABL1 abzielt, eine abnorme Tyrosinkinase, die bei CML und Ph+ ALL exprimiert wird.

ICLUSIG ist ein zielgerichtetes Krebsmedikament, das mit Hilfe einer computergestützten und strukturbasierten Wirkstoffdesign-Plattform entwickelt wurde und speziell auf die Hemmung der Aktivität von BCR::ABL1 und seiner Mutationen ausgerichtet ist. ICLUSIG hemmt sowohl das native BCR::ABL1 als auch alle behandlungsresistenten BCR::ABL1-Mutationen, einschließlich der resistentesten T315I-Mutation. Diese Mutation wurde mit der Resistenz gegen alle anderen zugelassenen TKIs in Verbindung gebracht.

ICLUSIG erhielt im November 2016 die vollständige Zulassung durch die FDA. ICLUSIG ist ein Kinase-Inhibitor, der in den USA für erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL in Kombination mit einer Chemotherapie zugelassen ist. Diese Indikation ist im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf der Grundlage einer MRD-negativen CR am Ende der Induktion zugelassen.

Die weitere Zulassung für diese Indikation kann vom Nachweis des klinischen Nutzens in einer oder mehreren Bestätigungsstudien abhängig gemacht werden. Darüber hinaus ist es als Monotherapie bei Ph+ ALL, für die keine anderen Kinaseinhibitoren indiziert sind, oder T315I-positiver Ph+ ALL, CML in der chronischen Phase (CP) mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens zwei früheren Kinaseinhibitoren, CML in der akzelerierten Phase (AP) oder Blastenphase (BP), für die keine anderen Kinaseinhibitoren indiziert sind, oder T315I-positiver CML (chronische Phase, akzelerierte Phase oder Blastenphase) zugelassen. ICLUSIG ist nicht indiziert und wird nicht für die Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML empfohlen.