Werewolf Therapeutics, Inc. gab erste Ergebnisse der klinischen Phase 1-Studie bekannt, in der WTX-330, sein bedingt aktiviertes Interleukin-12 (IL-12) INDUKINE? Molekül, als Monotherapie bei Patienten mit immuntherapie-unempfindlichen oder -resistenten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren oder Non-Hodgkin-Lymphomen untersucht wird. Die IL-12-Therapie ist sehr vielversprechend für immunresistente Krebspatienten, wurde aber in der Vergangenheit, wie viele andere Zytokine, durch schwere Toxizität eingeschränkt.

Werewolf entwickelt ein neuartiges, bedingt aktiviertes IL-12, WTX-330, um diese entscheidende Einschränkung mit seiner systemisch verabreichten, gewebeorientierten Technologie zu überwinden und seinen therapeutischen Index so zu optimieren, dass wirksame Dosen für eine klinische Wirkung bereitgestellt werden können. Zum Stichtag 12. Juni 2024 wurden im Rahmen der Studie elf Patienten mit soliden Tumoren, die auf alle Standardtherapien rezidiviert oder refraktär sind, mit mindestens einer Dosis von WTX-330 in drei Dosis-Eskalations-Kohorten (0,016 mg/kg (n=3), 0,024 mg/kg (n=3) oder 0,032 mg/kg (n=5)) behandelt und zwei Patienten in der Dosis-Erweiterung mit 0,024 mg/kg. Die vorläufigen Ergebnisse zum Stichtag zeigen: Deutlich vergrößertes therapeutisches Fenster: Im Vergleich zu früheren IL-12-Therapiestrategien (rekombinantes humanes IL-12 (rhIL-12) in einer Dosis von 500 ng/kg (maximal verträgliche Dosis)) zeigte WTX-330 in der Dosis von 0,024 mg/kg eine etwa 23-fach höhere systemische Wirkstoffkonzentration des IL-12-Prodrugs, der den Patienten ambulant verabreicht wurde, mit niedrigen freien IL-12-Spiegeln in allen Dosisstufen (< 1,6% der Prodrug-Exposition).

Ermutigende Signale für klinische Aktivität: Ein Patient mit metastasierendem Melanom, bei dem die adjuvante Behandlung mit Pembrolizumab bereits fortgeschritten war, wurde mit 0,024 mg/kg WTX-330 behandelt, das alle zwei Wochen intravenös verabreicht wurde (IV Q2W), und erreichte nach acht Wochen ein unbestätigtes partielles Ansprechen nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), ohne dass die Biopsie Anzeichen für eine Erkrankung zeigte, und mit deutlich verringerter Aufnahme in der Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Ein Bestätigungsscan für diesen Patienten steht noch aus. Zwei weitere Patienten mit mikrosatellitenstabilem (MSS) kolorektalem Karzinom (CRC) wurden mit 0,032 mg/kg WTX-330 IV Q2W behandelt und erreichten eine stabile Erkrankung nach RECIST, einer davon über 24 Wochen mit Anzeichen von Tumorbiomarker-Aktivität.

Robuste Aktivierung von Immun-Biomarkern: Bei den beiden MSS-CRC-Patienten mit stabilem Krankheitsverlauf wurden Hinweise auf eine verstärkte Expansion und Aktivierung von CD8+ T-Zellen und natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) in behandlungsnahen Tumorbiopsien und/oder eine Hochregulierung von Gensignaturen des Tumorimmunsystems beobachtet. Aufkommendes Verträglichkeitsprofil: Bei allen Patienten traten leichte bis mäßige behandlungsbedingte Toxizitäten (Fieber, Schüttelfrost, Zytopenien) auf, die in erster Linie mit der ersten Dosis zusammenhingen, ohne dass unerwünschte Ereignisse der Grade 4 oder 5 auftraten. Diese korrelierten mit dosisabhängigen Anstiegen des peripheren IFN?

und IP-10. Bei zwei Patienten traten bei der Dosis von 0,032 mg/kg reversible dosislimitierende Toxizitäten auf (Mukositis Grad 3, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase (AST) Grad 3), darunter der MSS-CRC-Patient mit lang anhaltender stabiler Erkrankung, der die Therapie nach Abklingen der Mukositis noch über 6 Monate fortsetzte. Eine maximal verträgliche Dosis ist nicht festgelegt worden.

Erweitertes Phase-1-Programm: Das Unternehmen hat zwei Erweiterungsarme eröffnet, in denen 0,024 mg/kg WTX-330 untersucht werden. In Frage kommen Patienten mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) -empfindlichen soliden Tumoren, die eine primäre oder sekundäre Resistenz gegen eine Immuntherapie aufweisen (Arm A) und Patienten mit soliden Tumoren oder Lymphomen, für die eine ICI-Blockade nicht zugelassen oder indiziert ist (Arm B). Zwei Patienten wurden bisher in die Erweiterungsarme aufgenommen und haben mindestens eine Dosis von WTX-330 erhalten.

Interleukin-12 (IL-12) ist ein Zytokin, das aufgrund seiner vielfältigen Funktionen als vielversprechendes antitumorales Therapeutikum anerkannt ist. Dazu gehören die Aktivierung von natürlichen Killerzellen (NK), NK T- und CD8+ T-Zellen, die Förderung der Antigenpräsentation durch dendritische Zellen (DC) und die Produktion von IFN-? Natives IL-12 ist hochgradig toxisch, und alle bisherigen Methoden zur Verabreichung des Moleküls in potenziell wirksamen Dosen haben zu unkontrollierbaren systemischen Toxizitäten oder mangelnder Wirksamkeit geführt. Um die potenten therapeutischen Eigenschaften von IL-12 zu nutzen, müssen lokal aktive, aber systemisch blockierte IL-12-basierte Behandlungsansätze entwickelt werden.

WTX-330 wurde als systemisch dosiertes Prodrug entwickelt, das über eine gezielte intratumorale Aktivierung des INDUKINE-Moleküls vollständig aktives IL-12 selektiv in die Mikroumgebung des Tumors einbringt und so möglicherweise das therapeutische Fenster erweitert und die lokale Aktivierung und Immunantwort gegen den Tumor fördert.