Werewolf Therapeutics, Inc. gab bekannt, dass ein Poster, das die vorläufigen klinischen Ergebnisse der ersten Monotherapie-Dosis-Eskalationskohorten der laufenden Phase 1/1b-Studie mit WTX-124 beschreibt, auf der 38. Jahrestagung der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) vom 1. bis 5. November 2023 in San Diego, Kalifornien, vorgestellt wird. Diese multizentrische, offene klinische Studie der Phase 1/1b soll WTX-124 als Monotherapie und in Kombination mit KEYTRUDA® (Pembrolizumab) bei Patienten mit immuntherapiesensitiven fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren untersuchen, bei denen die Standardbehandlung, einschließlich einer vorherigen Checkpoint-Inhibitor-Therapie, versagt hat. Bis zum 22. Juni 2023 wurden 11 Patienten mit rezidivierten/refraktären soliden Tumoren, einschließlich nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, kutanem Melanom und Nierenzellkarzinom, mit WTX-124 in drei Monotherapie-Dosis-Eskalationskohorten von 1, 3 und 6 mg behandelt, die alle zwei Wochen intravenös verabreicht wurden.

WTX-124 war gut verträglich, ohne dosislimitierende Toxizitäten bei Dosierungen bis zu 6 mg. Pharmakokinetische Daten (Stand: 22. Juni 2023) zeigten, dass WTX-124 eine anhaltende Prodrug-Exposition im Plasma mit niedrigen Spiegeln von aktivem IL-2 aufweist. Diese Ergebnisse untermauern das Potenzial von WTX-124, ein wirksames Wildtyp-IL-2 in die Tumormikroumgebung von Patienten mit soliden Tumoren mit begrenzten Toxizitäten einzubringen. Bei Mäusen mit syngenen Tumoren, die entweder mit mWTX-330 (einem chimären IL-12-haltigen INDUKINE TM-Molekül) oder mit WTX-124 (einem humanen IL-2-haltigen INDUKINE-Molekül) behandelt wurden, wurde das Tumorwachstum im Laufe der Zeit mit verschiedenen Techniken, einschließlich der Hochplex-Immunfluoreszenz, gemessen. Dies führte zu einer signifikanten Umstrukturierung der im Tumorgewebe befindlichen Immunzellpopulationen und gleichzeitig zu einer erhöhten Immunzellinfiltration, die eine starke Aktivierung von Effektorzellen zur Folge hatte.

Diese Ergebnisse wurden in Kombination mit PD-1-Signalweg-Inhibitoren noch verstärkt, was das Potenzial von INDUKINE TM-Behandlungen zur Verbesserung der Wirkung von Checkpoint-Inhibitionstherapien verdeutlicht. Humane IL-21-Rezeptor-Knock-in (hIL-21R KI) Mäuse mit syngenen Tumoren wurden mit WTX-712, einem IL-21 INDUKINETM-Molekül, oder mit halbwegs langlebigem humanem IL-21 behandelt, um das Tumorwachstum und das Körpergewicht im Laufe der Zeit mittels Durchflusszytometrie, Gewebepharmakokinetik und Hochplex-Immunfluoreszenz zu überwachen. WTX-712 zeigte eine Aktivität mit einem erweiterten therapeutischen Fenster im Vergleich zu IL-21 mit verlängerter Halbwertszeit in syngenen Tumormodellen der Maus, einschließlich vollständiger Rückbildungen und Schutz vor Tumorwachstum bei erneuter Behandlung.

Die Fähigkeit der INDUKINE-Moleküle, die Transplantation und die Antitumoraktivität von Produkten der adoptiven Zelltherapie (ACT) zu verbessern, wurde anhand eines pmel-1 transgenen Mausmodells und eines menschlichen CD19 CAR-T-Zellmodells untersucht. Die Kombination von pmel-1 ACT und INDUKINETM-Polypeptiden verbesserte die Antitumoraktivität und das Überleben der Tiere im Vergleich zu einer alleinigen Behandlung mit pmel-1 oder INDUKINE, einschließlich einer erhöhten Transplantation von Spenderzellen und der Persistenz von Langzeit-Effektor-Gedächtnis-T-Zellen sowohl in der Peripherie als auch in der Mikroumgebung des Tumors. Die potenziellen Vorteile einer vollständigen Aktivierung von IL-2 wurden untersucht, um die Antitumor-Antwort in syngenen Tumormodellen von WTX-124 im Vergleich zu Nicht-Alpha-Formen von IL-2 zu bestimmen, die darauf abzielen, dosislimitierende Toxizitäten im Zusammenhang mit der derzeitigen Zytokintherapie zu reduzieren.

Die systemische Verabreichung von WTX-124 führte zu einer robusten Antitumor-Immunität und aktivierte bevorzugt tumorinfiltrierende Immunzellen im Vergleich zu einer nicht-alpha IL-2 Version des INDUKINE, was zeigt, dass die volle Aktivität des in WTX-124 enthaltenen IL-2 erforderlich ist, um starke Antitumorantworten zu aktivieren. Es wurde ein pharmakokinetisches Modell entwickelt, um die Belegung der IL-2-Rezeptoren in peripheren und Tumor-Lymphozyten für tumoraktivierte IL-2-Moleküle wie WTX-124 im Vergleich zu nicht-alpha IL-2-Molekülen zu bewerten. Es zeigte sich, dass WTX-124 den therapeutischen Index durch Maximierung der Rezeptorbesetzung auf tumorinfiltrierenden CD8+ T-Zellen eher verbessert als vergleichbare Dosen von nicht-alpha IL-2 Molekülen und dass wesentlich höhere Dosen des nicht-alpha IL-2 Moleküls erforderlich waren, um die gleiche Rezeptorbesetzung zu erreichen.