Biomea Fusion, Inc. gab bekannt, dass Abstracts zu BMF-219, einem neuartigen kovalenten Menin-Inhibitor, der sich derzeit in einer klinischen Phase-1-Studie für mehrere flüssige und KRAS-mutierte solide Tumore befindet, und BMF-500, einem neuartigen kovalenten FMS-like Tyrosinkinase 3 (FLT3)-Inhibitor, der sich derzeit in einer klinischen Phase-1-Studie für FLT3-mutierte akute Leukämien befindet, zur Präsentation auf der bevorstehenden Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) angenommen wurden, die vom 9. bis 12. Dezember 2023 in San Diego stattfindet. Sowohl BMF-219 als auch BMF-500 wurden mit Biomeas firmeneigener Systemplattform FUSION? entwickelt, die kovalent bindende niedermolekulare Produktkandidaten der nächsten Generation entdeckt und entwickelt.

Einzelheiten zu den Abstracts sind unten aufgeführt und können online auf der Website der ASH-Konferenz eingesehen werden. BMF-219 ist der erste und einzige kovalente Menin-Inhibitor in der klinischen Entwicklung und wird bei verschiedenen hämatologischen Malignomen, soliden Tumoren und Diabetes mellitus untersucht. COVALENT-101 (NCT05153330) ist eine Phase-I-Dosiseskalations- und -Expansionsstudie von BMF-219 bei R/R AL (Kohorte 1), DLBCL (Kohorte 2), MM (Kohorte 3) und CLL (Kohorte 4).

Methoden: Die Dosierung von BMF-219 wird für jede Indikation unabhängig voneinander erhöht, zunächst in Kohorten mit nur einem Patienten, gefolgt von einem ?3 + 3? Zu den teilnahmeberechtigten Patienten (pts) gehören Erwachsene mit R/R AL, die für eine Standardtherapie nicht in Frage kommen. Ursprünglich wurden die Patienten unabhängig von ihrem molekularen Status in die Studie aufgenommen.

Eine spätere Änderung führte Quoten für KMT2Ar (MLL1r), NPM1 und andere bekannte Menin-abhängige Mutationen ein: CEBP/A, MLL1-PTD, MN1, NUP98, NUP214, PICALM-AF10, SETBP1. Eine vorherige Behandlung mit einem reversiblen Menin-Inhibitor ist zulässig. Die Probanden erhalten täglich BMF-219 für kontinuierliche 28-tägige Zyklen bis zur Progression/Unverträglichkeit.

Es gibt 2 parallele Dosis-Eskalationsarme: Patienten, die keine (Arm A) oder moderate oder starke CYP3A4-Inhibitoren (Arm B) einnehmen. Die Studie ist noch nicht abgeschlossen und es werden weitere Patienten für die Eskalation aufgenommen. Erweiterungskohorten werden Patienten aufnehmen, um weitere Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei OBD/RP2D zu erhalten.

Ergebnisse: Zum Zeitpunkt der Datenaufnahme am 24.7.2023 sind 26 Patienten mit R/R AL (24 AML; 2 ALL) in die Studie aufgenommen worden; 7 Patienten werden weiterhin behandelt. Zu den Ausgangsdaten gehören 17 (65%) Männer und 9 (35%) Frauen mit einem Durchschnittsalter von 57,5 Jahren (Bereich 33-84). Bei der höchsten Dosis (DL4), bei der die PK untersucht wurde, erreichten die Patienten in Arm A (500 mg QD) und Arm B (125 mg QD) im Durchschnitt ~50% der Zielexposition (2000 ng*hr/mL), wobei einige Patienten diesen Wert übertrafen.

Es wird erwartet, dass eine höhere QD-Dosierung oder eine entsprechende BID-Dosierung die gewünschte Exposition erreicht. BMF-219 wurde im Allgemeinen gut vertragen, es wurden keine DLTs beobachtet und keine Abbrüche aufgrund von behandlungsbedingten Toxizitäten. Es wurde keine damit verbundene QTc-Verlängerung beobachtet.

Zum Zeitpunkt des Cutoffs der Daten waren 23 von 26 Patienten in der Sicherheitspopulation enthalten. Zu den häufigen TRAEs (=10%) gehören Erbrechen 13% (3) und Differenzierungssyndrom (DS) 13% (3). Es wurden keine TRAEs des Grades 5 gemeldet.

Das einzige häufige TRAE des Grades =3 (=5%) war DS 13% (3). Die für eine Wirksamkeitsbewertung in Frage kommende Population umfasst AML-Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen: Sie wurden mit oder nahe der vorhergesagten wirksamen Dosis (500 mg oder mehr [Arm A]; 125 mg oder mehr [Arm B]) behandelt, hatten bekannte Menin-abhängige Mutationen und haben mindestens eine planmäßige Beurteilung des Ansprechens abgeschlossen (oder mindestens 7 Dosen erhalten, wenn sie vorzeitig abgesetzt wurden). Bislang haben 2 von 5 Patienten, deren Wirksamkeit bewertet werden konnte, eine komplette Remission erreicht (1 CR; 1 CRi) und beide setzen die Behandlung mit BMF-219 fort.

Patient A: 39/M, NUP98-NSD1, ECOG=0, 500 mg QD, Arm A, 4 vorherige Behandlungslinien einschließlich intensiver Chemotherapie und allo-HSCT. Bei C1D27 waren die Blasten im Knochenmark von 13% bei Studienbeginn auf 6% gesunken. FLT3-ITD-Mutationen werden mit einer erhöhten Inzidenz von Rückfällen, einer kürzeren Dauer der Remission und einem geringeren krankheitsfreien und Gesamtüberleben in Verbindung gebracht.

BMF-500 ist ein neuartiger, oral bioverfügbarer, hochwirksamer und selektiver kovalenter Inhibitor von FLT3, einschließlich Wildtyp (WT), ITD, TKD sowie einer Vielzahl weiterer resistenzfördernder Mutationen wie dem Gatekeeper F691. BMF-500 hat eine hohe Affinität zu FLT3, eine fehlende cKIT-Hemmung und eine anhaltende zellabtötende Wirkung trotz Auswaschens des Medikaments gezeigt (Law et al., ASH 2022 Abstract 2756). BMF-500 hat sowohl in subkutanen als auch in disseminierten Xenotransplantationsmodellen der mutierten FLT3-getriebenen AML eine anhaltende Tumorregression und eine Verbesserung der Überlebensrate gezeigt.

Studienaufbau: COVALENT-103 (NCT05918692) ist eine offene, nicht-randomisierte, multizentrische Phase-I-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und klinischen Aktivität von eskalierenden Dosen von zweimal täglich oral verabreichtem BMF-500 bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer (R/R) AL, einschließlich AML, ALL oder MPAL, mit oder ohne FLT3-Mutationen. Die Studie besteht aus 2 Armen, die parallel eine Dosiseskalation durchlaufen werden: Arm A (ohne) und Arm B (mit) gleichzeitiger Anwendung eines moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitors. Unter Anwendung eines beschleunigten Titrationsdesigns (ATD) wird die Dosis von BMF-500 in Kohorten von Einzelpersonen erhöht, bis bei 1 Person entweder ein unerwünschtes Ereignis des Grades 2 oder höher oder eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt.

Zu diesem Zeitpunkt wird die Kohorte in ein klassisches ?3 +3?-Design überführt. Patienten mit WT FLT3 AL können bis zu einer Höchstzahl von 33% pro Arm in die Studie aufgenommen werden. Die Behandlung wird in 28-tägigen Zyklen fortgesetzt, bis eine Progression oder Unverträglichkeit eintritt.

In Erweiterungskohorten werden weitere Patienten aufgenommen, um weitere Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten zu erhalten. Die Patienten müssen refraktär sein, einen Rückfall erlitten haben oder bei oder nach Absetzen der letzten Krebstherapie einen Rückfall erlitten haben oder für eine der zugelassenen Standardtherapien, einschließlich HSCT, nicht in Frage kommen. Teilnehmer mit FLT3-mutierter AML müssen eine Behandlung mit einem FLT3-Inhibitor erhalten haben, der für die Behandlung von rezidivierter oder refraktärer FLT3-mutierter AML zugelassen ist.

Zu den wichtigsten Einschlusskriterien gehören ECOG PS = 2, eine ausreichende Organfunktion und ein dokumentierter FLT3-Mutationsstatus. Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehören eine bekannte ZNS-Beteiligung, klinisch bedeutsame kardiovaskuläre Erkrankungen und eine Leukozytenzahl von mehr als 50.000/µl (nicht kontrollierbar mit zytoreduktiver Therapie). Zielsetzungen: Das primäre Ziel der Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit und die Bestimmung der optimalen biologischen Dosis (OBD) bzw. der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) von BMF-500 als orale Monotherapie auf der Grundlage der Auswertung der verfügbaren PK/PD-, Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten.

Zu den sekundären Zielen gehören die Charakterisierung der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von BMF-500 und die Bewertung seiner Antitumoraktivität gemäß den modifizierten Cheson (2003) Kriterien oder den NCCN Clinical Practice Guidelines (ALL Version 1.2022), wie vom Prüfarzt festgelegt. Zu den Endpunkten gehören die beste Gesamtansprechrate (ORR), komplette Remission (CRc), Dauer des Ansprechens (DOR), rückfallfreies Überleben (RFS) und Gesamtüberleben (OS).