MiNK Therapeutics, Inc. gab die Präsentation neuer Daten aus fünf Vorträgen auf der Jahrestagung 2022 der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) bekannt. Invariante natürliche Killer-T-Zellen (iNKT-Zellen) sind eine leistungsstarke Untergruppe von T-Zellen, die als Hauptregulator der Immunantwort fungieren, was sie zu einer idealen Immuntherapie macht. MiNK hat handelsübliche allogene iNKT (allo-iNKT)-Zelltherapeutika, agenT-797, in ihrer nativen Form oder in modifizierter Form für ein breites Spektrum von Krankheiten entwickelt, darunter auch für solide Krebserkrankungen und Viruserkrankungen der Lunge.

Allogene unmodifizierte iNKTs (agenT-797) zeigen bei Patienten mit soliden Tumoren eine Verringerung der Ziel- und Nicht-Ziel-Läsionen oder eine Stabilisierung der Krankheit, wenn sie allein [27%] und in Kombination mit Pembrolizumab (KEYTRUDA®) oder Nivolumab (OPDIVO®) [66%] verabreicht werden. Phase-1-Daten zeigen frühe Anzeichen von Aktivität mit Krankheitsstabilisierung bei Patienten, die refraktär gegenüber der Standardtherapie sind und bei denen die Behandlung mit KEYTRUDA oder OPDIVO fortgeschritten ist. agenT-797 tötet vorzugsweise tumorfördernde M2-Makrophagen ab, während pro-inflammatorische M1-Makrophagen, die mit der Anti-Tumor-Reaktion in Verbindung gebracht werden, erhalten bleiben.

agenT-797 kann bis zu 1000x106 Zellen verabreicht werden, ohne dass es zu einer Lymphodepletion kommt und ohne Anzeichen von Neurotoxizität und Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS-Grad = 3). Allo-iNKTs zeigen Signale für eine dauerhafte Krankheitsstabilisierung und eine Modulation des M-Spike-Proteins bei stark vorbehandelten r/r-Patienten mit multiplem Myelom (2/8) nach =6 vorangegangenen Therapielinien. agenT-797 zeigt eine 70%ige Überlebensrate bei schwerem viralen ARDS im Vergleich zu ortsgebundenen Referenzkontrollen (~10%); Potenzial für einen variantenagnostischen Ansatz bei Infektionen.

In einer Phase-1/2-Studie zeigt agenT-797 eine Überlebensrate von 70% bei mechanisch beatmeten Patienten gegenüber ~10% in einer vergleichbaren Fallkontrollpopulation. Erhöhte 90-Tage-Überlebensrate in einer Untergruppe von Patienten mit Beatmungsbypass (ECMO) von 75% gegenüber 30% in einer Vergleichskohorte mit einer medianen Überlebenszeit von 119,5 vs. 47 Tagen. agenT-797 weist ein günstiges Sicherheitsprofil auf.

Es wurde nur eine behandlungsbedingte Nebenwirkung des Grades =3 und kein CRS beobachtet. Die Behandlung mit agenT-797 war mit einer Verringerung der Sekundärinfektionen verbunden, einschließlich einer geringeren Inzidenz von Lungenentzündungen in der höchsten Dosierungsstufe, die für die Sterblichkeit auf der Intensivstation verantwortlich ist. MiNK-215, der FAP-CAR-iNKT-Therapiekandidat von MiNK, zeigt in präklinischen Modellen für nicht kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) eine robuste Wirksamkeit, die das kurative Ansprechen fördert, die Tumorlast in der Lunge beseitigt und die tumorspezifische CD8+ T-Zell-Infiltration durch das Tumorstroma erhöht.

FAP-CAR-iNKT zeigt einen drastischen Anstieg der CD8+ T-Zellen, die den Tumor infiltrieren, und eine signifikant erhöhte Tumorabtötung im Vergleich zu T-Zellen in Mausmodellen. MiNK-215 zeigt eine robuste präklinische Wirksamkeit gegenüber Tumoren, die FAP exprimieren (FAP+ Krebsmodell), was das Potenzial zur Bekämpfung von FAP+ Tumoren unterstreicht. MiNK-413 ist ein differenzierter allogener IL-15-armored-BCMA-CAR-iNKT-Therapiekandidat, ein Ansatz der nächsten Generation, der die Grenzen der derzeitigen autologen Zelltherapien überwinden soll.

MiNK-413 zeigt in einem systemischen Modell des Multiplen Myeloms im Vergleich zu BCMA-CAR der Kontrollgruppe eine überlegene Tumorbeseitigung. Die Armierung von MiNK-413 mit löslichem IL-15 ermöglicht eine verlängerte Persistenz, was zu einer längeren Haltbarkeit bei den Patienten führen könnte. MiNK-413 hat das Potenzial, eine breitere Gruppe von Patienten mit multiplem Myelom zu erreichen.

Die firmeneigene CARDIS-Plattform von MiNK ermöglicht eine schnelle Auswahl und Optimierung funktioneller CARs im Hochdurchsatzverfahren, wie MiNK-413 (IL-15-armored-BCMA-CAR-iNKT) und MiNK-215 (FAP-CAR-iNKT). Allo-iNKTs (agenT-797) reaktivieren teilweise erschöpfte T-Zellen und verbessern die Effektor-Funktionen innerhalb der Tumormikroumgebung; entscheidende Mechanismen zur Rettung PD-1-refraktärer Tumoren. Zusätzlich zu ihrer direkten Anti-Tumor-Aktivität verbessern allogene iNKT-Zellen (agenT-797) die Immuneffektor-Funktion von Immunzellen in der Mikroumgebung des Tumors.

agenT-797 stellt die zytotoxische Kapazität, die Aktivierung und die Zytokinproduktion von teilweise erschöpften T-Zellen wieder her. agenT-797 tötet bevorzugt tumorfördernde M2-Makrophagen, während pro-inflammatorische M1-Makrophagen, die mit Anti-Tumor-Reaktionen assoziiert sind, erhalten bleiben. agenT-797 aktiviert dendritische Zellen, die die Aktivierung von T-Zellen durch verbesserte Antigenpräsentation fördern können.