Nurix Therapeutics, Inc. gab die Veröffentlichung eines Manuskripts in der Zeitschrift Science mit dem Titel ?Kinase Impaired BTK Mutations Are Susceptible to Clinical Stage BTK and IKZF1/3 Degrader NX-2127? das eine bisher unbekannte onkogene Gerüstfunktion der BTK aufklärt, die für die klinische Resistenz gegen enzymatische Inhibitoren verantwortlich ist, und zeigt, dass NX-2127, ein potenter, zielgerichteter Proteinabbauer mit differenzierter Aktivität gegen BTK und IKZF1/3, diese Resistenz bei einem breiten Spektrum von erworbenen Mutationen überwinden kann. Der Artikel beschreibt Studien zur Untersuchung und Charakterisierung erworbener BTK-Mutationen, die eine Resistenz gegen BTK-Inhibitoren verleihen, die üblicherweise bei der Behandlung von B-Zell-Malignomen eingesetzt werden.

Die Forschung identifizierte eine neue Klasse von kinasebehinderten Mutanten, die BTK enzymatisch inaktiv machen, und zeigte, dass diese Mutationen neuartige Protein-Protein-Interaktionen schaffen, die die biochemische Signalübertragung durch einen Prozess, der als Scaffolding bekannt ist, fortführen können. Dabei handelt es sich um eine nicht-enzymatische Funktion des BTK-Proteins, die die Signalübertragung des B-Zell-Rezeptors (BCR) aufrechterhält und das Wachstum von bösartigen B-Zellen fördert. Die Autoren berichten von Daten, die einen effizienten proteasomalen Abbau von BTK im Blut aller mit NX-2127 behandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) belegen, was zu einer Verringerung der enzymatischen Aktivität von BTK und einer Unterdrückung der BCR-Signalübertragung unabhängig vom Mutationsstatus führt. Die Arbeit wurde von Nurix in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern und Klinikern mehrerer prominenter Krebsforschungszentren durchgeführt, darunter das Sylvester Comprehensive Cancer Center an der University of Miami Miller School of Medicine und das Sloan Kettering Institute am Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Ein zeitgleich im Journal of Medicinal Chemistry veröffentlichtes Drug Annotation Manuskript mit dem Titel ?Discovery and Preclinical Pharmacology of NX-2127, an Orally Bioavailable Degrader of Bruton?s Tyrosine Kinase with Immunomodulatory Activity for the Treatment of Patients with B Cell Malignancies? berichtet über Daten zur Entdeckung und Optimierung von NX-2127, einschließlich der Charakterisierung der Aktivität von NX-2127 in präklinischen Tumormodellen, der speziesübergreifenden Pharmakokinetik und der In-vitro-Sicherheit, die das Voranschreiten dieses Moleküls in die klinische Prüfung unterstützt haben. NX-2127 ist ein neuartiges bifunktionales, oral bioverfügbares Prüfpräparat, das die BTK- und Cereblon-Neosubstrate Ikaros (IKZF1) und Aiolos (IKZF3) abbaut.

NX-2127 wird derzeit in einer klinischen Phase 1-Studie bei Patienten mit rezidivierenden oder refraktären B-Zell-Tumoren untersucht. NX-5948 ist ein oral bioverfügbarer, niedermolekularer Degradator von BTK, der im Gegensatz zu NX-2127 keine immunmodulatorische Aktivität von Cereblon aufweist. NX-5948 wird derzeit in einer klinischen Phase 1-Studie bei Patienten mit rezidivierenden oder refraktären B-Zell-Tumoren untersucht.