Nurix Therapeutics, Inc. gab die Präsentation der ersten Ergebnisse klinischer Reaktionen im Gehirn für NX-5948, einen oral verfügbaren, selektiven Degrader der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), bekannt. Die Präsentation umfasste Fallstudien für zwei Patienten, einen mit CLL mit ZNS-Beteiligung und den anderen mit PCNSL, die beide ein klinisch bedeutsames Ansprechen zeigten. Die Präsentation enthielt auch Belege für messbare Wirkstoffspiegel im ZNS bei mehreren Patienten in der laufenden Phase-1-Studie, die eine ZNS-Tumorbeteiligung aufwiesen.

Diese Daten wurden von Gwenn M. Hansen, Ph.D., Chief Scientific Officer von Nurix, im Rahmen der Major Symposium Session Molecular Glues, PROTACs, and Next-Gen Degraders präsentiert: Discovery and Early Preclinical Advances (Entdeckung und frühe präklinische Fortschritte) auf der AACR 2024 Jahrestagung, die vom 5. bis 10. April 2024 in San Diego, CA, stattfindet. Dr. Hansen präsentierte neue Daten aus der Dosis-Eskalationsphase der klinischen Phase 1a/1b-Studie von Nurix, in der die tägliche orale Verabreichung des BTK-Abbauers NX-5948 bei Patienten mit rezidivierenden oder refraktären B-Zell-Malignomen untersucht wird. Es wurden Daten vorgestellt, die den Nachweis von NX-5948 in der Zerebrospinalflüssigkeit (Liquor) aller Patienten mit verfügbaren Liquorproben belegen.

Für zwei dieser Patienten wurden Fallstudien vorgestellt. In einer Fallstudie wurde ein CLL-Patient mit sekundärer ZNS-Beteiligung vorgestellt, dessen Krankheit nach drei vorangegangenen Behandlungslinien, darunter sowohl ein BCL2-Inhibitor in Kombination mit Rituximab als auch ein BTK-Inhibitor (Acalabrutinib), fortgeschritten war. Dieser Patient, der bei Studienbeginn bösartige Zellen im Liquor und den zytogenetischen Hochrisikomarker Del17p aufwies, erhielt NX-5948 in einer einmal täglichen Dosis von 100 mg.

In Woche 8 hatte der Patient eine deutliche Verkleinerung der Lymphknoten und der Milz, was auf eine stabile Erkrankung hindeutet. In Woche 16 hatte der Patient eine fortgesetzte Verkleinerung der Lymphknoten und der Milz sowie Verbesserungen bei den hämatologischen Messwerten festgestellt, was einem teilweisen Ansprechen entsprach. In Woche 24 wurde das partielle Ansprechen bestätigt und der Patient hatte keine messbaren Tumorzellen mehr im Liquor.

Seit dem 4. März befindet sich der Patient in Zyklus 10 der Therapie (>36 Wochen). In der anderen Fallstudie wurde ein Patient mit einem primären Lymphom des Zentralnervensystems (PCNSL) mit dem zytogenen Hochrisikomarker MYC-Rearrangement eingeschlossen, dessen Krankheit nach zwei vorangegangenen Therapielinien, einschließlich einer hochdosierten multiresistenten Chemotherapie mit Rituximab in der Erstlinienbehandlung und Ibrutinib in der Zweitlinie, die ein bestes Ansprechen in Form einer stabilen Erkrankung ergab, fortgeschritten war. Der Patient stellte sich mit drei messbaren Läsionen im rechten Temporallappen vor und erhielt NX-5948 in der Dosierung von 450 mg einmal täglich.

In Woche 8 bildeten sich alle drei Läsionen vollständig zurück und der Patient zeigte ein komplettes Ansprechen (CR). Eine anschließende Untersuchung nach 16 Wochen ergab, dass die Krankheit des Patienten mit dem Auftreten einer neuen Hirnläsion fortgeschritten war. Die ZNS-Beteiligung von B-Zell-Malignomen umfasst verschiedene Erkrankungen, darunter: Primäre ZNS-Lymphome (PCNSL), die 4% aller primären ZNS-Tumore und 4-6% aller extranodalen Lymphome ausmachen; sekundäre ZNS-Lymphome (SCNSL), die bei Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBLC) ein Risiko von etwa 5% darstellen; und ZNS-Beteiligung bei CLL, die zwar selten ist, aber bei Patienten mit klinisch signifikanter Erkrankung eine schlechte Prognose aufweist.

NX-5948 ist ein in der Erprobung befindlicher, oral bioverfügbarer, ins Gehirn eindringender, niedermolekularer Degrader von BTK. NX-5948 wird derzeit in einer klinischen Phase 1-Studie bei Patienten mit rezidivierenden oder refraktären B-Zell-Tumoren untersucht. Nurix hat bereits berichtet, dass NX-5948 gegen eine Reihe von Tumorzelllinien hochwirksam ist, die gegen die derzeitigen BTK-Inhibitor-Therapien resistent sind, was bei stark vorbehandelten CLL/SLL-Patientenpopulationen ein wichtiger Aspekt ist.