Nurix Therapeutics, Inc. präsentierte positive klinische Daten seiner oral verfügbaren BTK-Abbauer NX-5948 und NX-2127, die in separaten klinischen Studien der Phase 1a/1b bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären (r/r) B-Zell-Tumoren untersucht werden, einschließlich CLL, Mantelzell-Lymphom (MCL), diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), Marginalzonen-Lymphom (MZL), follikuläres Lymphom (MZL"), follikuläres Lymphom (FL), primäres ZNS-Lymphom (PCNS) und Waldenstrom-Makroglobulinämie (WM). Diese Daten wurden in zwei Postern auf der 65. Jahrestagung und Ausstellung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego, Kalifornien, vorgestellt. Das Unternehmen berichtete über Daten aus der Dosis-Eskalationsphase seiner klinischen Phase 1a/1b-Studie, in der die tägliche orale Verabreichung des BTK-Abbauers NX-5948 bei Patienten mit r/r B-Zell-Malignomen untersucht wird.

Diese Daten stammen von 26 Patienten, die in die Kohorten 1-5 (50-450 mg) aufgenommen wurden und im Durchschnitt vier vorherige Therapien (Bereich 2-10, einschließlich BTKi, BCL2i, bispezifischer Antikörper oder CAR-T-Therapie) erhalten hatten, darunter auch Patienten mit erworbenen Mutationen, die mit einer Arzneimittelresistenz verbunden sind. Es wurde eine dosisabhängige Pharmakokinetik (PK) beobachtet, die bei allen Patienten, die einmal täglich mit oralem NX-5948 behandelt wurden, zu einem schnellen, robusten und anhaltenden BTK-Abbau führte. In der CLL-Population, die Dosen von 50 bis 200 mg erhielt, zeigten sechs von sieben Patienten einen klinischen Nutzen mit drei partiellen Ansprechern (PR), die zum Zeitpunkt des Datenschnitts am 17. Oktober 2023 alle noch andauerten, darunter einer über neun Monate, und drei, die eine stabile Erkrankung (SD) zeigten, wobei die Behandlung bei zwei Patienten noch andauerte.

Bei NHL-Patienten (n= 19), die mit Dosierungen von 50 bis 450 mg behandelt wurden, wurde ein dauerhaftes Ansprechen in allen Indikationen beobachtet, wobei fast die Hälfte der Patienten zum Stichtag weiterhin behandelt wurde. NX-5948 war in allen getesteten Dosierungen (50-450 mg) gut verträglich. Es traten keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) oder behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) und keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) auf, die zu einem Abbruch der Behandlung führten. Wichtig ist auch, dass es keine Fälle von Vorhofflimmern oder Bluthochdruck gab.

Die Dosis-Eskalation wird für alle Indikationen fortgesetzt und die Studie nimmt derzeit aktiv Patienten in den Vereinigten Staaten, Großbritannien und den Niederlanden auf. Zusätzliche Daten mit höheren Dosierungen und längerer Behandlungsdauer werden für 2024 erwartet. In einer zweiten Posterpräsentation wurden Daten aus den Phase 1a Dosis-Eskalations- und Phase 1b Dosis-Expansions-Kohorten (CLL, MCL und DLBCL) der klinischen Studie von Nurix zu NX-2127, einem oral verfügbaren Degradator der beiden BTK- und Cereblon-Neosubstrate Ikaros (IKZF1) und Aiolos (IKZF3), vorgestellt.

Die Präsentation umfasste Daten von 54 Patienten mit r/r B-Zell-Malignomen, die einmal täglich mit NX-2127 in einer Dosierung von 100 bis 300 mg behandelt wurden. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 72,5 Jahren (Spanne 50-92 Jahre) und hatten im Durchschnitt vier vorherige Therapielinien erhalten (Spanne 2-11, einschließlich BTKi, BCL2i, IMiDs, bispezifische Antikörper oder CAR-T-Therapie). Von den CLL-Patienten hatten 36% vor Eintritt in die Studie BTK-Mutationen erworben, die mit einer Resistenz gegen BTK-Inhibitoren einhergingen.

NX-2127 zeigte eine dosisabhängige PK, die zu einem robusten und anhaltenden Abbau von BTK und einem biologisch relevanten Abbau von Ikaros führte. Die Behandlung mit NX-2127 führte in dieser stark vorbehandelten Patientenpopulation zu ermutigenden schnellen und dauerhaften Reaktionen, wobei bei zwei (MCL und DLBCL) der 17 auswertbaren NHL-Patienten ein vollständiges Ansprechen (CR) berichtet wurde. Diese Reaktionen waren über ein Jahr lang anhaltend.

Zwei PRs bei anderen NHL-Patienten (MZL und FL) wurden ebenfalls gemeldet. Von den 27 auswertbaren Patienten mit CLL erreichten 11 eine PR, was einer Gesamtansprechrate (ORR) von 40,7% entspricht. Dies ist ein positiver Vergleich zu früheren Ergebnissen, die auf der ASH 2022 vorgestellt wurden und eine vorläufige ORR von 33% zeigten.

NX-2127 hatte ein überschaubares Sicherheitsprofil, das mit früheren Berichten über BTK-gerichtete und immunmodulatorische Therapien übereinstimmte. Die häufigsten TEAEs des Grades =3 waren Neutropenie, die Hinweise auf eine Dosisanpassung zeigte, Bluthochdruck und Anämie. Vorhofflimmern wurde bei sechs Patienten (11,1 %, weniger als die zuvor gemeldeten 17 %) beobachtet, wobei drei Patienten (5,6 %) Ereignisse vom Grad =3 aufwiesen.

Einundzwanzig Patienten (38,9%) hatten schwerwiegende TEAEs, von denen acht (14,8%) schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aufwiesen, die mit der Behandlung mit NX-2127 in Verbindung gebracht wurden. Bei zwei Patienten traten DLTs (kognitive Störungen; Neutropenie) auf, und 13 Patienten entwickelten TEAEs, die zum Abbruch der Behandlung mit NX-2127 führten. Zum Stichtag 15. September 2023 war die Behandlung bei 13 Patienten noch nicht abgeschlossen.