Processa Pharmaceuticals, Inc. gab bekannt, dass der erste Patient mit fortgeschrittenem, refraktärem Magen-Darm-Krebs in seiner geänderten maximal verträglichen Dosis (MTD) der Phase 1B-Studie für Capecitabin der nächsten Generation behandelt wurde. Das Unternehmen hatte zuvor berichtet, dass eine Einzeldosis von PSC6422 in dieser Phase 1B-Studie erfolgreich die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) hemmte, was zu einem Capecitabin führte, das etwa 50-mal wirksamer war (pro mg verabreichtes Capecitabin) als das von der FDA zugelassene Capecitabin, aber die verbesserte Wirksamkeit hielt nicht über die gesamte Dauer der siebentägigen Capecitabin-Dosierung an. Die Überarbeitung des ursprünglichen Protokolls wird nun die Daten liefern, die es nicht nur ermöglichen, die Wirksamkeit von Next Generation Capecitabine während der gesamten Capecitabin-Dosierung deutlich zu erhöhen, sondern auch zu einer optimaleren Dosierung für jeden Patienten durch einen individualisierten, personalisierten Medizinansatz führen könnten.

Das Unternehmen geht davon aus, dass bis Mitte 2022 vorläufige Daten zu einem besseren Next Generation Capecitabine-Schema vorliegen werden und geht davon aus, dass die MTD für Next Generation Capecitabine bis Ende 2022 bestimmt sein wird. In Abhängigkeit von den Gesprächen mit der FDA plant das Unternehmen dann, im Jahr 2023 entweder eine Phase-2B- oder eine Phase-3-Studie durchzuführen." Next Generation Capecitabine (PCS6422 und Capecitabine) Capecitabine ist eines der am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika in der Onkologie und adressiert einen Markt mit einem Volumen von mehreren Milliarden Dollar. Es ist ein orales Prodrug von 5-FU, das sich in 5-FU umwandelt.

Das Problem bei der derzeitigen Verwendung von Capecitabin ist, dass etwa 80% des 5-FU durch Katabolismus zu nicht krebszerstörenden Metaboliten verstoffwechselt werden, die dosislimitierende Nebenwirkungen wie das Hand-Fuß-Syndrom und Kardiotoxizität verursachen können, während nur 20% des 5-FU durch aufeinanderfolgende Phosphorylierungsschritte zu aktiven Nukleotiden verstoffwechselt werden, die Krebszellen abtöten. Da der Katabolismus durch das DPD-Enzym eingeleitet wird, verringert PCS6422 (ein irreversibler DPD-Inhibitor) den Katabolismus von 5-FU, so dass mehr 5-FU zu aktiven 5-FU-Nukleotiden verstoffwechselt wird, was zu einer Steigerung der Zelltodwirkung pro mg verabreichtem Capecitabin führen kann. Die Kombination von Capecitabin mit PCS6422 führt also zu geringeren Mengen an Capecitabin, die benötigt werden, um den Zelltod herbeizuführen, was die Kombination PCS6422-Capecitabin zu einem wirksameren und potenziell sichereren Next Generation Capecitabine macht.

Die Phase-1B-Studie mit der nächsten Generation von Capecitabin (PCS6422 in Kombination mit Capecitabin) (NCT04861987) ist eine multizentrische Studie mit der maximal verträglichen Dosis bei Patienten mit fortgeschrittenem, refraktärem Magen-Darm-Krebs. Die geänderte Phase 1B-Studie soll die Veränderung des Metabolismus von 5-FU bewerten, wenn DPD gehemmt wurde, die De-novo-Bildung von DPD in Gegenwart von 5FU aufklären und angesichts der erhöhten Wirksamkeit von Capecitabin die MTD von Next Generation Capecitabine bestimmen. Der Metabolismus und die Pharmakokinetik von Capecitabin, 5-FU und ihren Metaboliten werden ebenso untersucht wie die dosislimitierenden Toxizitäten und das Nebenwirkungsprofil.

Wenn möglich, werden auch vorläufige Beweise für die Wirksamkeit und weitere Bestätigungen für die Sicherheit von Next Generation Capecitabine eingeholt.