Scholar Rock hat erste Daten aus der Phase-1-DRAGON-Studie zum Nachweis des Konzepts von SRK-181 bekannt gegeben. SRK-181 ist ein selektiver Inhibitor der latenten TGFß1-Aktivierung, der mit dem Ziel entwickelt wird, die Resistenz gegen Checkpoint-Therapien bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs zu überwinden. Die Daten wurden im Rahmen einer Posterpräsentation auf der 37. Jahrestagung und Vorkonferenz der Society for Immunotherapy of Cancer, die vom 8. bis 12. November in Boston stattfindet, vorgestellt. Die Daten zeigen weiterhin, dass SRK-181 im Allgemeinen gut verträglich ist Die Sicherheitsdaten aus dem Dosissteigerungsabschnitt der Studie (Teil A) zeigen weiterhin, dass SRK-181 im Allgemeinen gut verträglich ist, wenn es allein oder in Kombination mit einer Anti-PD-(L)1-Checkpoint-Inhibitor-Therapie eingesetzt wird.

Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten bei Patienten beobachtet, die SRK-181 als Monotherapie (Teil A1) in einer Dosierung von bis zu 3000 mg einmal alle drei Wochen oder 2000 mg einmal alle zwei Wochen (q2w) erhielten, oder bei Patienten, die SRK-181 in Kombination mit einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie (Teil A2) in einer Dosierung von bis zu 2400 mg q3w erhielten. Alle Dosisstufen wurden im Allgemeinen gut vertragen, einschließlich der empfohlenen SRK-181-Dosis von 1500 mg q3w oder 1000 mg q2w in Kombination mit Anti-PD-(L)1 für den Dosisausweitungsteil der Studie (Teil B). Es traten keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse der Grade 4 oder 5 auf.

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse des Grades 3 waren erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (ein Patient in Teil A1), Juckreiz (zwei Patienten in Teil A2), Blasenbildung, immunvermittelte Lungenerkrankung, Hautausschlag und makulo-papulöser Hautausschlag (jeweils ein Patient in Teil A2). Eine behandlungsbedingte schwerwiegende Nebenwirkung in Form von erhöhtem Troponin I (ein Patient) wurde in Teil A1 beobachtet; Bläschen, Juckreiz und Hautausschlag (alle bei einem Patienten) und immunvermittelte Lungenerkrankung (ein Patient) wurden in Teil A2 beobachtet. Frühe Hinweise auf die Wirksamkeit Das Ansprechen wurde von den leitenden Prüfärzten auf der Grundlage von RECIST 1.1 bewertet. Teilweises Ansprechen (oPRo) ist definiert als eine Tumorverkleinerung um mindestens 30%.

Zum Stichtag (29. August 2022) waren 15 Patienten in Teil A2 mit den folgenden Ergebnissen eingeschlossen: Ein bestätigter PR bei einem Patienten mit Anti-PD-1-resistentem klarzelligem Nierenzellkarzinom bei 800 mg in Teil A2 der Studie, der 30 Wochen lang in der Studie blieb. Bei einem Patienten in der 2400-mg-Dosisgruppe von Teil A2 mit Kopf- und Halskrebs wurde eine Tumorverkleinerung von 29,4% festgestellt. Neun Patienten erreichten als beste Reaktion eine stabile Erkrankung.

Darunter befanden sich sechs Patienten, deren Krankheit vor der Studie fortgeschritten war und die über die 16-Wochen-Grenze hinaus stabil waren. Zum Stichtag waren 14 Patienten in Teil B eingeschlossen. Ein Patient mit Anti-PD-1-resistentem klarzelligem Nierenzellkarzinom hatte eine bestätigte PR. Biomarker-Daten aus Teil A stimmen mit dem Ziel überein.

Die Biomarker-Strategie für DRAGON untersucht frühe Anzeichen für die Aktivität von SRK-181, einschließlich der Aktivierung des Targets und der Modulation von Signalwegen. Sie umfasst die Messung der Auswirkungen auf den zirkulierenden und den Tumor-Immunkontext, wie z.B. die Infiltration von CD8+ T-Zellen und die Verringerung der Populationen von myeloischen Suppressorzellen (MDSC), sowie die Analyse der TGFß-bezogenen Signalwege. Nach der Behandlung mit SRK-181 in Teil A stiegen die TGFß1-Spiegel im Blutkreislauf in allen Dosisgruppen an.

Angesichts der geringen Anzahl von Teilnehmern in jeder Dosierungskohorte war ein dosisabhängiger Anstieg der TGFß1-Spiegel im Blutkreislauf nicht erkennbar. Diese Ergebnisse stimmen mit präklinischen Ergebnissen aus einem Mäusetumormodell (MBT-2) überein, die darauf hindeuten, dass zirkulierendes TGFß1 ein potenzieller pharmakodynamischer Biomarker für SRK-181 sein könnte. Auch die Kombinationsbehandlung mit einer Anti-PD-(L)1-Therapie scheint ähnliche zirkuläre TGFß1-Spiegel zu haben wie die Monotherapie.