SpringWorks Therapeutics, Inc. gab bekannt, dass das Unternehmen bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) einen rollierenden Zulassungsantrag (NDA) für Mirdametinib, einen MEK-Inhibitor, zur Behandlung von pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 assoziierten plexiformen Neurofibromen (NF1-PN) eingereicht hat. Der NDA-Antrag umfasst Daten aus der Phase-2b-Studie ReNeu, einer multizentrischen, offenen Studie, die an 50 Standorten in den USA durchgeführt wurde und an der 114 Patienten aus zwei Kohorten (Kinder und Erwachsene) teilnahmen. Der primäre Endpunkt war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), definiert als = 20%ige Verringerung des Zieltumorvolumens, gemessen durch MRT und bewertet durch Blinded Independent Central Review (BICR).

Zum Stichtag 20. September 2023 betrug die BICR-bestätigte objektive Ansprechrate 52% bei pädiatrischen Patienten und 41% bei erwachsenen Patienten. Die Behandlung mit Mirdametinib zeigte ein tiefgreifendes und dauerhaftes Ansprechen und führte zu signifikanten Verbesserungen bei wichtigen sekundären, von den Patienten berichteten Ergebnisgrößen. Die pädiatrischen und erwachsenen Patienten in der ReNeu-Studie erfuhren statistisch signifikante Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert in Bezug auf Schmerzen, Lebensqualität und körperliche Funktion, die mit Hilfe von verschiedenen patientenbezogenen Ergebnisinstrumenten ermittelt wurden.

Mirdametinib wurde in der Studie im Allgemeinen gut vertragen, wobei die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse (AEs) Grad 1 oder Grad 2 waren. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Hautausschlag, Durchfall und Erbrechen in der pädiatrischen Kohorte und Hautausschlag, Durchfall und Übelkeit in der erwachsenen Kohorte. Die FDA und die Europäische Kommission haben Mirdametinib den Orphan Drug Status für die Behandlung von NF1 erteilt. Die FDA hat außerdem den Fast-Track-Status für die Behandlung von Patienten im Alter von 2 Jahren mit NF1-PN gewährt, deren Krankheit fortschreitet oder eine erhebliche Morbidität verursacht.

Im Juli 2023 gewährte die FDA Mirdametinib den Status einer seltenen pädiatrischen Erkrankung für die Behandlung von NF1, was einen Anspruch auf einen Priority-Review-Gutschein nach der Zulassung durch die FDA begründet. SpringWorks rechnet damit, den NDA-Antrag im zweiten Quartal 2024 abzuschließen. ReNeu (NCT03962543) ist eine laufende, multizentrische, offene Phase-2b-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Mirdametinib bei Patienten ab zwei Jahren mit einer inoperablen NF1-assoziierten PN, die eine erhebliche Morbidität verursacht.

An der Studie nahmen 114 Patienten teil, die Mirdametinib in einer Dosis von 2 mg/m2 zweimal täglich (maximale Dosis von 4 mg zweimal täglich) ohne Rücksicht auf die Nahrung erhielten. Mirdametinib wird oral in einem 3-wöchigen Einnahme- und einem 1-wöchigen Ausgabeschema verabreicht und verfügt über eine pädiatrische Formulierung (dispergierbare Tablette) für Patienten, die keine Tabletten schlucken können. Der primäre Endpunkt der ReNeu-Studie ist die bestätigte objektive Ansprechrate, definiert als = 20%ige Verringerung des Zieltumorvolumens, gemessen durch MRT und bewertet durch BICR.

Zu den sekundären Endpunkten gehören die Sicherheit und Verträglichkeit, die Dauer des Ansprechens und die Veränderungen der von den Patienten berichteten Ergebnisse im Vergleich zum Ausgangswert. Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch Mutationen im NF1-Gen entsteht, das für Neurofibromin, einen wichtigen Suppressor des MAPK-Signalwegs, kodiert.1,2 NF1 ist die häufigste Form der Neurofibromatose mit einer geschätzten weltweiten Inzidenz von etwa 1 zu 2.500 Personen und etwa 100.000 Patienten mit NF1 in den Vereinigten Staaten.3,4 Der klinische Verlauf von NF1 ist heterogen und äußert sich in einer Vielzahl von Symptomen, die zahlreiche Organsysteme betreffen, darunter abnorme Pigmentierung, Skelettdeformationen, Tumorwachstum und neurologische Komplikationen wie kognitive Beeinträchtigungen.5 Patienten mit NF1 haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine um acht bis 15 Jahre geringere Lebenserwartung. NF1-Patienten haben ein etwa 30-50%iges Lebenszeitrisiko, plexiforme Neurofibrome oder PN zu entwickeln. Dabei handelt es sich um Tumore, die in einem infiltrativen Muster entlang der peripheren Nervenscheide wachsen und schwere Entstellungen, Schmerzen und Funktionseinschränkungen verursachen können; in seltenen Fällen können NF1-PN tödlich verlaufen.6,7 Patienten mit NF1-PN können auch zusätzliche Manifestationen aufweisen, darunter neurokognitive Defizite und Entwicklungsverzögerungen.

NF1-PNs werden am häufigsten in den ersten beiden Lebensjahrzehnten diagnostiziert.9 Diese Tumore können aggressiv sein und sind mit klinisch bedeutsamen Morbiditäten verbunden; typischerweise wachsen sie in der Kindheit schneller.10,11 Die chirurgische Entfernung dieser Tumore ist aufgrund des infiltrativen Tumorwachstums entlang der Nerven eine Herausforderung und kann zu dauerhaften Nervenschäden und Entstellungen führen.12 MEK-Inhibitoren haben sich als validierte Behandlungsklasse für NF1-PN herauskristallisiert.13 Mirdametinib ist ein potenter, oraler, allosterischer, niedermolekularer MEK-Inhibitor, der als Monotherapie zur Behandlung von Neurofibromatose-Typ-1-assoziierten plexiformen Neurofibromen (NF1-PN) und niedriggradigen Gliomen (LGG) sowie als Kombinationstherapie zur Behandlung verschiedener Untergruppen von durch Biomarker definierten metastatischen soliden Tumoren entwickelt wird. Mirdametinib ist ein Prüfpräparat, für das die Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht nachgewiesen wurde. Mirdametinib wurde entwickelt, um MEK1 und MEK2 zu hemmen, die zentrale Positionen im MAPK-Signalweg einnehmen.

Der MAPK-Signalweg ist ein wichtiges Signalnetzwerk, das das Zellwachstum und -überleben reguliert und das, wenn es genetisch verändert ist, eine zentrale Rolle bei zahlreichen onkologischen und seltenen Krankheiten spielt. Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) und die Europäische Kommission haben Mirdametinib den Orphan-Drug-Status für die Behandlung von NF1 zuerkannt und die FDA hat den Fast-Track-Status für die Behandlung von Patienten mit NF1-PN im Alter von bis zu 2 Jahren erteilt, bei denen die Krankheit fortschreitet oder eine erhebliche Morbidität verursacht.