Adverum Biotechnologies, Inc. gab auf der Jahrestagung 2023 der American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT) in Los Angeles, Kalifornien, neue nicht-klinische Daten bekannt, die den Einsatz von Ixoberogene Soroparvovec (Ixo-vec, früher als ADVM-022 bezeichnet) unterstützen. Ixo-vec wird derzeit in der Phase-2-Studie LUNA bei feuchter altersbedingter Makuladegeneration (feuchte AMD) untersucht. Die auf der ASGCT vorgestellten Daten umfassen eine mündliche Präsentation über die Identifizierung von dosisabhängigen Signaturen der Immunlandschaft bei nichtmenschlichen Primaten (NHPs), eine mündliche Präsentation nichtklinischer Daten, die das Potenzial für eine gestaffelte, bilaterale Verabreichung von Ixo-vec unterstützen, sowie eine Posterpräsentation, die die Genomverteilung und mRNA-Expression von Ixo-vec pro Zellvektor (vg) bei NHPs bewertet.

Daten-Highlights: Die Aflibercept-Proteinspiegel von Ixo-vec waren bei Dosen von 2x10^11 vg/Auge (2E11) und 6x10^10 vg/Auge (6E10) konsistent, was darauf hindeutet, dass niedrigere Dosen eine ähnlich robuste Wirksamkeit mit verbesserten Entzündungsprofilen bieten könnten. Die Signaturen der Immunlandschaft zeigten eine dosisabhängige Aktivierung der angeborenen und adaptiven Immunantwort, die mit der AAV-assoziierten Entzündung übereinstimmt. Keine Hinweise darauf, dass die Nutzung von Augenzellen als Biofabriken zur Herstellung von Aflibercept zu einer mit der Aflibercept-Expression verbundenen Toxizität/Entzündung führt.

Kein Hinweis darauf, dass die Architektur des Ziliarkörpers durch Ixo-vec direkt beeinflusst wurde. Als Zugabe zur jüngsten Präsentation des Unternehmens auf der Jahrestagung 2023 der Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) stellte Adverum Daten vor, die die Gründe für die gestaffelte, bilaterale Verabreichung von Ixo-vec bei Patienten mit bilateraler Erkrankung darlegen. Bei bis zu 42% der Patienten mit feuchter AMD kommt es in den ersten zwei bis drei Jahren nach der Diagnose im ersten Auge zu einer Neovaskularisierung im zweiten Auge, was auf einen ungedeckten Bedarf bei vielen Patienten mit feuchter AMD weltweit hinweist.

Ixo-vec wurde einem Auge und zwei Monate später dem anderen Auge der NHPs verabreicht. Nach der zweiten, zeitlich gestaffelten Verabreichung von Ixo-vec wies das andere Auge Aflibercept-Proteinwerte innerhalb des angestrebten therapeutischen Bereichs auf. Die zeitlich gestaffelte, bilaterale intravitreale (IVT) Verabreichung von Ixo-vec wurde gut vertragen und zeigte eine vielversprechende therapeutische Wirkung, ohne dass es zu einem Anstieg der intraokularen Entzündungswerte kam. Diese Daten zeigen zum ersten Mal, dass die okuläre humorale Reaktion bei NHP auf das mit AAV-Capsid verabreichte Auge kompartimentiert ist.

Eine Bewertung der intraokularen Biodistribution von Ixo-vec vg und Aflibercept mRNA mittels In-situ-Hybridisierung in NHP-Augen bei einer dem Menschen entsprechenden Dosis von 2E11 und 6E10 ergab: Die Konvektion der Augenflüssigkeit und der Abfluss der vorderen und hinteren Augenflüssigkeit beeinflussen die ubiquitäre Verteilung der vg von IVT-verabreichten Gentherapieprodukten. Ixo-vec steuert die mRNA-Expression von Aflibercept in anterioren und posterioren Geweben, wobei die Expression in der Makula und der peripheren Netzhaut am stärksten ist. Die Lokalisierung der mRNA-Expression von Aflibercept in der Retina wird durch die Barriere der inneren Grenzmembran (ILM) beeinflusst.