INmune Bio, Inc. präsentiert Daten über den Einsatz von INB03, einem dominant-negativen Tumornekrosefaktor (TNF)-Inhibitor von löslichem TNF (sTNF) bei der Behandlung von MUC4-exprimierendem HER2+ und dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) mit hohem Risiko. INB03 senkt nachweislich die T-Zell- und Makrophagen-Immun-Checkpoint-Proteine (PD1, TIGIT, LAG3, CD47 und SIRPa) in einem Modell für immuntherapieresistenten HER2+-Brustkrebs und verringert das metastatische Potenzial von TNBC, indem es Zelloberflächenmarker für die Tumorinvasion (MUC4, SNAIL und Vimectin) herunterreguliert. Die beiden Poster werden auf der jährlichen American Association of Cancer Research in San Diego am 8. April 2024 vorgestellt.

Das Poster mit dem Titel "INB03: ein neuer Immun-Checkpoint-Inhibitor, der die Makrophagenpolarisierung umprogrammiert, die ADCP steigert und die T-Zell-Erschöpfungsmarker umkehrt" beschreibt die Verwendung von menschlichen Makrophagen und T-Zellen in einem MUC4+HER2+ syngenen Brustkrebsmodell, um zu zeigen, dass die Kombination von INB03 mit dem Anti-HER2-Antikörper 4D5 fünf verschiedene Auswirkungen auf die Tumorbiologie hat, was zu einem verringerten Tumorwachstum führt (p. eine Abnahme der MUC4-Expression, eine 3-fache Zunahme der T-Zell-Infiltration, eine Polarisierung der Tumormakrophagen von M1 (immunsuppressiv) zu M2 (Anti-Tumor-Makrophagen), eine Verdoppelung der Antikörper-abhängigen zellulären Phagozytose (ADCP) und eine Abnahme der Expression von Checkpoint-Proteinen des angeborenen Immunsystems (CD47 und SIRP-a) und T-Zell-Checkpoint-Proteinen (TIGIT, CTLA-4, PD1 und LAG-3). In der Studie trat der Anstieg des T-Zell-Infiltrats nur dann auf, wenn sowohl die Anti-HER2- als auch die INB03-Immuntherapie in Kombination eingesetzt wurden. Die Verringerung der T-Zell- und Makrophagen-Immun-Checkpoint-Proteine wurde durch INB03 verursacht.

Alle Veränderungen der Immunparameter sind p < 0,05, sofern nicht anders angegeben. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass INB03 den M1-ähnlichen Phänotyp verstärkt und bereits polarisierte pro-tumorale M2-ähnliche Makrophagen in antitumorale umprogrammiert. Außerdem fördert es ADCP gegen HER2+ Tumorzellen, indem es die ADCP-hemmende Achse CD47-SIRPa-B7H4 in vitro herunterreguliert.

Schließlich fördert der Zusatz von INB03 zur 4D5-Behandlung die Infiltration von T-Zellen in das TME und reguliert Immun-Checkpoint-Moleküle und T-Zell-Erschöpfungsmarker in vitro und in vivo herunter. Die Autoren spekulieren, dass diese Effekte eine Immunumgehung des Tumors gegenüber zielgerichteten Anti-HER2-Therapien verhindern könnten, indem sie das Immuninfiltrat wiederbeleben. Ein zweites Poster mit dem Titel "MUC4 ist ein Biomarker für die Metastasierung bei TNBC und seine Herunterregulierung durch Blockierung von löslichem TNF verhindert die Metastasierung in Kombination mit einer Immuntherapie" untersucht die Bedeutung von MUC4.

untersucht die Bedeutung der MUC4-Expression für das Überleben von TNBC. Ungefähr die Hälfte der Frauen mit TNBC exprimieren MUC4. Das Gesamtüberleben von Frauen mit MUC4 exprimierendem TNBC ist dramatisch schlechter (p < 0,005) mit einem fast 5-fach erhöhten Sterberisiko (p < 0,018).

Die MUC4-Expression im Tumor korrelierte negativ mit einer geringeren Anzahl von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs, p < 0,003), PD-L1 (p < 0,001) und Ki67 (p < 0,036). In menschlichen TNBC-Zelllinien verringerte INB03 die Expression von mesenchymalen Markern für die Invasionsfähigkeit, MUC4, SNAIL und Vimectin, und verringerte die Aktivität in einem Invasionstest (p < 0,01). In einem LMM3-Modell bei Mäusen führte die Behandlung mit der Kombination aus INB03 und Anti-PD1-Checkpoint-Antikörpern zu einer drastischen Verringerung der Lungenmetastasierung, wobei kein Tier, das die Kombinationstherapie erhielt, mehr als 3 Läsionen aufwies, verglichen mit 40% der Kontrolltiere (p < 0,05).

Die Autoren kamen zu folgendem Schluss: i) Die MUC4-Expression ist ein unabhängiger Biomarker für ein schlechtes Gesamtüberleben und wird mit einem erhöhten Metastasierungsrisiko bei TNBC-Patienten in Verbindung gebracht; ii) MUC4 ist umgekehrt mit TILs korreliert und wird mit Tumoren mit niedriger Proliferationsrate (Ki67 < 30%) und negativem PD-L1 in Verbindung gebracht: Es wäre nützlich, um Tumore zu identifizieren, die gegen Chemotherapie und Immuntherapie resistent sind; iii) TNF-Blockade verringert die MUC4-Expression, mesenchymale Marker und reduziert die Invasionsfähigkeit in TNBC-Zelllinien; iv) lösliche TNF-Blockade in Kombination mit Anti-PD-1-Antikörper verhindert die Bildung von Lungenmetastasen in einem präklinischen Modell von TNBC. Darüber hinaus schlagen sie löslichen TNF als neues Ziel für die Behandlung von TNBC und MUC4 als prädiktiven Marker vor, um eine kombinierte Behandlung mit selektiver sTNF-Neutralisierung mit Immuntherapie zu steuern. Das Poster kann auf der Website des Unternehmens eingesehen werden.

INB03 ist ein DN-TNF-Inhibitor, der löslichen TNF (sTNF) neutralisiert, ohne den Transmembran-TNF (tmTNF) oder TNF-Rezeptoren zu beeinträchtigen. Im Vergleich zu den derzeit verfügbaren nicht-selektiven TNF-Inhibitoren bewahrt INB03 die Immunantwort auf Krebs, indem es die immunsuppressiven Zellen im TME, einschließlich TAM und MDSC, verringert und gleichzeitig die Rekrutierung von Anti-Tumor-Immunzellen, einschließlich zytolytischer CD8+-Lymphozyten, NK-Zellen und Anti-Tumor-Makrophagen, fördert. INB03 hat eine offene Dosis-Eskalationsstudie der Phase I bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs abgeschlossen.

In dieser Studie erwies sich INB03 als sicher und gut verträglich - es wurde keine dosislimitierende Toxizität festgestellt. INB03 verringerte bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs die Biomarker für Entzündungen im Blut.