Defence Therapeutics Inc. hat seine Stakeholder über die bereits erzielten Erfolge informiert und die zukünftigen Meilensteine für 2023 vorgestellt. In den letzten drei Jahren war Defence sehr aktiv in der Entwicklung seiner auf AccumTM basierenden Plattform-Pipeline. Die Strategie und Priorität des Defence-Teams besteht darin, die Vielseitigkeit der AccumTM-Technologie unter Beweis zu stellen und zu nutzen und zu zeigen, dass sie in verschiedenen vertikalen Bereichen eingesetzt werden kann: i) die Entwicklung eines zellbasierten Impfstoffs gegen Krebs, der auf solide Tumore abzielt, ii) die Verwendung von AccuTOXTM, einer kleinen Molekülvariante, die vom AccumTM-Grundgerüst abgeleitet ist, als injizierbares Mittel gegen Krebs bei soliden Tumoren, iii) die Entwicklung einer intranasalen AccuTOXTM-Formulierung zur Behandlung von Lungenkrebs mit einem nicht-invasiven Ansatz, iv) die Entwicklung eines proteinbasierten Impfstoffs gegen Gebärmutterhalskrebs mit doppelter Funktion (prophylaktisch und therapeutisch), v) die Weiterentwicklung des Programms für ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) zur Behandlung von Brustkrebs mit dem Ziel, eine GLP-Studie einzuleiten, und schließlich vi) die Untersuchung der verstärkenden Wirkung von AccumTM bei der mRNA-Impfplattform.

Die Arbeiten an jedem der unten aufgeführten Programme werden kurz beschrieben. Weitere Neuigkeiten und Aktualisierungen werden im Laufe der Entwicklung und des Fortschritts veröffentlicht. Das Unternehmen wird auch die Möglichkeiten von Partnerschaften, die Lizenzierung der Technologie und strategische gemeinsame Entwicklungsmöglichkeiten prüfen und bewerten. Defence hat eine Variante des AccumTM (das A1) verwendet, um angeborene mesenchymale Stromazellen in antigenpräsentierende Zellen umzuprogrammieren.

Dieser universelle Impfstoff "von der Stange" (z.B. allogen für den Empfänger) ist in der Lage, Tiere mit vorbestehenden Lymphomen und Melanomen zu heilen, und die beobachteten therapeutischen Effekte synergierten mit dem Einsatz des Anti-PD-1 Immun-Checkpoint-Blockers. Die geimpften Tiere überlebten, und die große Mehrheit stieß den etablierten Tumor ab und blieb über 3 Monate lang tumorfrei. Defence hat im ersten Quartal 2023 mit der Herstellung seines ARM-Impfstoffs begonnen, mit dem Ziel, bis zum vierten Quartal 2023 mit der Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren in einer klinischen Studie der Phase I zu beginnen.

Krebs kann allgemein als ein Zustand der unkontrollierten Zellvermehrung beschrieben werden. Dies ist vor allem auf den Verlust der Fähigkeit einer Zelle zurückzuführen, ihren eigenen Zelltod über eine bestimmte Gruppe von Proteinen zu aktivieren, die dafür bekannt sind, ungewöhnliche Aktivitäten zu erkennen. Obwohl es schwierig ist, diese spezifischen Signalwege zu reaktivieren, um den Zelltod von Krebszellen auszulösen, kann AccuTOXTM diese Herausforderung meistern.

AccuTOXTM, eine Variante von AccumTM, kann das Krebswachstum kontrollieren, wenn es direkt in den Tumor injiziert wird. Die Verwendung von AccuTOXTM in Kombination mit mehreren Immun-Checkpoints führt zu einer Überlebensrate zwischen 60% und 100%, basierend auf den präklinischen Tumormodellen, die an Mäusen untersucht wurden. Was die Wirkungsweise von AccuTOXTM betrifft, so hat eine unvoreingenommene transkriptomische Analyse ergeben, dass der Wirkstoff die für die Zellfunktionen entscheidenden Signalwege beeinträchtigt, darunter die DNA-Replikation, die Zellteilung, die Integrität des Zellkerns und mehrere Modifikationen, die die DNA-Aktivität beeinflussen.

Die Anhäufung von erschöpfenden Zellreparaturmechanismen, die durch AccuTOXTM ausgelöst werden, in Verbindung mit der Ansammlung von fehlgefalteten Proteinen und der Bildung freier Radikale führen zu irreversiblen DNA-Schäden, die zu einem allgemeinen Zusammenbruch mehrerer zellulärer Wege führen, was den effektiven Tod der Krebszellen zur Folge hat. Das Verteidigungsteam hat alle präklinischen und GLP-Studien im Zusammenhang mit dem AccuTOXTM-Molekül als Injektionsmittel für solide Tumore abgeschlossen. Die Ergebnisse zeigten, dass das Medikament das Tumorwachstum stoppen und mit mehreren Immun-Checkpoint-Inhibitoren synergieren kann.

In GLP-Toxizitätsstudien konnte Defence außerdem nachweisen, dass der Wirkstoff sowohl in Nagetier- als auch in Hundemodellen sicher und gut verträglich ist. Defence arbeitet derzeit mit City of Hope (Los Angeles, CA, USA) zusammen, um das IND-Paket für die Einleitung einer klinischen Phase I-Studie bei Melanompatienten vorzubereiten. Die bisherigen Erfolge mit AccuTOXTM haben das Unternehmen veranlasst, eine intranasale Formulierung bei Tieren mit vorbestehendem Lungenkrebs zu testen.

Nach Abschluss der MTD-Studien zur Ermittlung des besten Dosierungsschemas zeigte sich, dass die Verabreichung von AccuTOXTM die Anzahl der Krebsknoten um mehr als 50% verringert, insbesondere in Kombination mit dem Anti-PD1-Immun-Checkpoint-Inhibitor. Defence arbeitet derzeit mit einem US-amerikanischen Unternehmen zusammen, um das beste medizinische Gerät für die Verabreichung von AccuTOXTM zu finden. Es wurde mit GLP-Tox-Studien an Hunden und Ratten begonnen, um die Sicherheit der Formulierung unter Verwendung eines medizinischen Sprühgeräts zu messen.

Diesem Meilenstein soll die Einreichung des IND-Pakets folgen, um die Genehmigung für den Beginn einer klinischen Studie der Phase I gegen Lungenkrebs zu erhalten. Durch den Nachweis eines hervorragenden Sicherheits- und Verträglichkeitsprofils bei Patienten kann AccuTOXTM die nächste Generation von Krebsmedikamenten für eine Vielzahl von Indikationen werden. Gebärmutterhalskrebs wird durch das humane Papillomavirus (HPV) verursacht, eine sexuell übertragbare Infektion.

Nachdem Epithelzellen diesem Virus ausgesetzt wurden, lösen verschiedene vom Virus stammende Proteine eine Reihe von Transformationsprozessen aus, die zur Immortalisierung der Zellen und zur Tumorentwicklung führen. Trotz der Bemühungen, die Prävalenz von Gebärmutterhalskrebs zu reduzieren, gibt es derzeit neben der Standardbehandlung (Operation) keine Heilung für diesen Krebs. Defence nutzte seine firmeneigene AccumTM-Plattform zur Entwicklung des AccuVAC-PT007, eines proteinbasierten Impfstoffs, der auf das E7-Onkoprotein des HPV-Virus abzielt.

Der AccuVAC-PT007 von Defence bietet trotz zahlreicher Herausforderungen einen vollständigen Schutz vor Gebärmutterhalskrebs (prophylaktische Impfung). Der Impfstoff war auch bei der Kontrolle des Wachstums von Gebärmutterhalskrebs wirksam, was durch die Kombination mit verschiedenen Immun-Checkpoint-Inhibitoren noch verstärkt wurde. So führt AccuVAC-PT007 bei Nagetieren zu einer Überlebensrate von 70%, wenn er entweder mit Anti-PD-1 oder Anti-CTLA4 eingesetzt wird.

Die Verwendung des Anti-CD47-Antikörpers, eines Blockers der krebsvermittelten Hemmung der Efferozytose durch phagozytische Zellen, verstärkt die antitumorale Reaktion und erhöht die Überlebensrate auf 100%. Defence hat die GLP-Studien an Nagetieren abgeschlossen und ist derzeit bestrebt, entweder selbst eine klinische Studie der Phase I zu beginnen oder eine Partnerschaft mit einem Pharmaunternehmen für dieses Programm einzugehen, um eine klinische Studie der Phase I einzuleiten.