Nurix Therapeutics, Inc. gab die Präsentation klinischer und präklinischer Daten seiner Programme zum gezielten Abbau von Proteinen, NX-5948 und NX-2127, bekannt, die in laufenden klinischen Studien der Phase 1 bei Patienten mit rezidivierenden/refraktären B-Zell-Malignomen untersucht werden. Diese Daten werden auf der 17. Internationalen Konferenz über bösartige Lymphome (ICML) vorgestellt, die vom 13. Juni 2023 bis zum 17. Juni 2023 in Lugano, Schweiz, stattfindet. Beide oral verfügbaren Wirkstoffe sind effiziente Degradatoren von BTK, einem wichtigen therapeutischen Ziel bei der Behandlung von malignen B-Zell-Tumoren, einschließlich primärer ZNS-Lymphome.

Zu den Einschränkungen der derzeitigen kovalenten und nicht-kovalenten BTK-Inhibitoren gehört die Anfälligkeit für Mutationsflucht als Grundlage für Resistenz. Jüngste Erkenntnisse deuten auch darauf hin, dass bestimmte Resistenzmutationen zwar katalytisch inaktiv sind, aber durch eine mutmaßliche Gerüstfunktion des Proteins die Fähigkeit behalten, das Zellwachstum anzutreiben. Die BTK-Degrader von Nurix haben das Potenzial, diese Einschränkungen der BTK-Inhibitoren zu überwinden und eine neue therapeutische Option für Patienten zu bieten.

Details der ICML-Präsentationen Eine Posterpräsentation mit dem Titel Proof of concept of NX-2127, a first-in-class Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) dual-targeted protein degrader with immunomodulatory activity, in patients with DLBCL enthielt aktualisierte Daten zur Sicherheit und Pharmakodynamik (PD) von Patienten, die in der laufenden Phase 1-Studie mit NX-2127 behandelt wurden, und hob Fallstudien von zwei Patienten mit DLBCL aus dem Phase 1a-Dosiseskalationsteil der Studie hervor, die die klinische Aktivität von NX-2127 belegen. Ein Patient, der mit DLBCL im Stadium IV in die Studie aufgenommen wurde und auf vier vorangegangene systemische Therapien nicht ansprach, wurde mit der einmal täglichen Dosis von 300 mg NX-2127 behandelt und zeigte bei der ersten Untersuchung (Woche 8) ein vollständiges Ansprechen, das in Woche 16 bestätigt wurde und bis Woche 24 anhielt. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung dieser Pressemitteilung befindet sich der Patient noch in der Studie und hat eine Nachbeobachtungszeit von mehr als 12 Monaten.

Bei einem zweiten Patienten, der mit der niedrigeren Dosis von 100 mg NX-2127 behandelt wurde und ebenfalls vier systemische Therapien gegen DLBCL erhalten hatte, kam es zu einem stabilen Krankheitsverlauf, gefolgt von einem Fortschreiten der Erkrankung. Die Kohorten der Phase 1b von NX-2127 bei DLBCL und MCL werden sich auf die einmal tägliche Verabreichung von 300 mg konzentrieren. Es wurden aktualisierte demographische und Sicherheitsdaten von 37 Patienten (14 mit Non-Hodgkin-Lymphom und 23 mit chronischer lymphatischer Leukämie) vorgestellt, die bis zum 14. Januar 2023 eingeschrieben und behandelt wurden.

Die Patienten waren stark vorbehandelt und hatten im Median vier (Bereich 2u11) vorherige systemische Therapielinien. Die Daten zeigen, dass die Behandlung mit NX-2127 gut vertragen wurde und die Sicherheitsergebnisse mit früheren Angaben übereinstimmten. Die Behandlung mit NX-2127 führte zu einem schnellen und anhaltenden BTK-Abbau und zum Abbau des Cereblon-Neosubstrats IKZF1 im erwarteten therapeutischen Bereich.

Eine zweite Posterpräsentation mit dem TitelRobuster Abbau der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) mit NX-5948, einem oralen BTK-Degradierer, in einer Phase-1a-Studie bei Patienten mit rezidivierenden/refraktären B-Zell-Malignomen zeigte erste demografische und pharmakokinetische (PK)/pharmakodynamische (PD) Daten der ersten sieben Patienten, die in die laufende Phase-1a-Studie bei Patienten mit rezidivierenden oder refraktären B-Zell-Malignomen aufgenommen wurden, mit Stand vom 1. Dezember 2022. Die Daten umfassen Patienten im Dosis-Eskalations-Teil der Studie, die tägliche orale Dosen von NX-5948 zu 50 mg (n=4) oder 100 mg (n=3) erhielten.Die Studiendaten umfassen Patienten aus einer Reihe von Non-Hodgkin-Lymphom-Indikationen, darunter DLBCL (n=2), MCL (n=2), Marginalzonen-Lymphom (MZL) (n=2) und follikuläres Lymphom (FL) (n=1). Alle Patienten hatten mehrere vorherige Therapielinien erhalten und versagt (Median=4, Bereich 3u10). Die Daten deuten darauf hin, dass NX-5948 eine dosisproportionale Pharmakokinetik aufweist, mit einer schnellen Resorption und einer Halbwertszeit, die eine tägliche Dosierung unterstützt, sowie einer Exposition (sowohl AUC als auch Cmax), die mit der Dosis zunimmt.

NX-5948 führte zu einem schnellen, robusten und anhaltenden BTK-Abbau bei allen Patienten, unabhängig von ihrem absoluten BTK-Ausgangsspiegel oder Tumortyp. Eine dritte Posterpräsentation mit dem Titel BTK-Abbau als neue therapeutische Strategie bei rezidivierendem ZNS-Lymphom: Preclinical proof of concept studies in intracranial patient-derived model" beschreibt präklinische Ergebnisse, die den potenziellen Nutzen von NX-5948 bei der Deckung des ungedeckten Bedarfs bei Patienten mit ZNS-Lymphom zeigen, was sowohl primäre als auch sekundäre ZNS-Lymphome umfassen könnte. In dieser Studie wurde die pharmakodynamische Aktivität von NX-5948 in einem intrakraniellen Modell des ZNS-Lymphoms unter Verwendung von SC1-Zellen, die von Patienten stammen, untersucht.

Die SC1-Zellen stammen von einem Patienten mit einem hochrefraktären CD79b- und EVT6-mutierten großzelligen sekundären ZNS-Lymphom, das gegenüber R-CHOP, hochdosiertem Methotrexat/Rituximab, Etoposid, Ara-C und Bestrahlung resistent ist. Nach intrakranieller Implantation in RAG-/- Mäuse wachsen die SC1-Zellen aggressiv. Die orale Verabreichung von NX-5948 an Mäuse mit etablierten intrakraniellen SC1-Tumoren führte zu einem 98%igen Abbau von BTK in SC1-Lymphomzellen, die sechs Stunden nach der Verabreichung von NX-5948 isoliert wurden, wie durch Immunoblot-Analyse quantifiziert wurde.

Die tägliche Behandlung mit NX-5948 war mit einer signifikanten Verlängerung des Überlebens im Vergleich zur Kontrolle und zu Mäusen, die täglich mit Ibrutinib behandelt wurden, verbunden (p= 8,6x10-5; N=6 Mäuse/Kohorte). Die Verlängerung der Überlebenszeit war auch nach Beendigung der Dosierung nach 100 Tagen zu beobachten. Zusammengenommen untermauern diese präklinischen Ergebnisse die Überlegung, Patienten mit ZNS-Lymphomen in die laufende Phase 1-Studie mit NX-5948 aufzunehmen.

Eine vierte Posterpräsentation mit dem Titel Drug-resistance mutations in BTK occur in distinct enzymatic classes and are overcome by BTK degradation ist eine Zugabepräsentation der mündlichen Präsentation von der Jahrestagung der American Society of Hematology im Dezember 2022, die für die laufende Serie Best of ASH 2023 an mehreren Orten präsentiert wurde. Die Präsentation hebt die Entdeckung hervor, dass die BTK-Abbauer von Nurix in der Lage sind, behandlungsbedingte BTK-Inhibitor-Resistenzmutationen zu überwinden. Diese gemeinsame Arbeit von Nurix und Forschern der University of Miami und des Memorial Sloan Kettering Cancer Center beschreibt das Auftreten neuer BTK-Inhibitor-Resistenzmutationen, denen die enzymatische Funktion von BTK fehlt, die aber dennoch das Tumorwachstum vorantreiben.

Diese neu identifizierten okinase deficiento und okinase deado Mutationen unterstreichen die Bedeutung der Gerüstfunktion von BTK, die durch die BTK-Degrader-Modalität auf einzigartige Weise angegangen werden kann. In der Präsentation wurden fünf verschiedene klinisch auftretende BTK-Resistenzmutationen analysiert und als kinase-profizient, kinase-defizient oder kinase-tot kategorisiert, die jeweils ein unterschiedliches Spektrum an Resistenz gegen verfügbare Therapien aufweisen. NX-2127 erwies sich als breit wirksam gegen jede dieser Mutationen.

Diese Ergebnisse führten zu einer klinisch bedeutsamen Degradation der BTK in der klinischen Phase 1-Studie und zu einer klinischen Aktivität unabhängig von den zugrunde liegenden BTK-Mutationen.