Akeso, Inc. gab bekannt, dass die Ergebnisse der multizentrischen, offenen klinischen Studie der Phase Ib/II (COMPASSION-03/AK104-201) für Cadonilimab (PD-1/CTLA-4 bispezifischer Antikörper), das weltweit erste bispezifische IO-Medikament zur Behandlung von fortgeschrittenen soliden Tumoren, in der Ausgabe vom 2. Oktober von The Lancet Oncology veröffentlicht wurden. Diese multizentrische klinische Studie markiert den ersten Einsatz von PD-1/CTLA-4 dualen Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei der Behandlung von fortgeschrittenen soliden Tumoren. Cadonilimab ist der erste bispezifische PD-1/CTLA-4-Antikörper seiner Klasse, der in China entwickelt wurde.

Cadonilimab besitzt aufgrund seines tetravalenten Designs eine hohe Bindungsavidität insbesondere für die hohe Dichte von PD-1 und CTLA-4 und könnte gleichzeitig verschiedene Zellen binden, die PD-1 bzw. CTLA-4 exprimieren, wodurch die Aktivierung der relevanten immunsuppressiven Signalwege durch Tumorzellen verringert und die T-Zell-vermittelte Immunantwort verstärkt wird. Frühere klinische Studien bestätigten die synergistische Anti-Tumor-Wirkung der neuartigen PD-1/CTLA-4-Kombinationstherapie von Cadonilimab. Zusammen mit dem günstigen Sicherheitsprofil bietet dies vielversprechende Aussichten, die Ära der Tumorimmuntherapie 2.0 einzuläuten. Die COMPASSION-03/AK104-201-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Cadonilimab sowohl als Monotherapie bei fortgeschrittenen soliden Tumoren als auch in Kombination mit Chemotherapie bei inoperablem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (G/GEJ). Sie stellt einen bedeutenden Meilenstein in der weltweiten Weiterentwicklung der onkologischen Behandlung dar, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs.

Die Studie lieferte wichtige Wirksamkeitsnachweise für die klinische Entwicklung und Zulassung von Cadonilimab und unterstützt die weitere Erforschung von Cadonilimab in verschiedenen Indikationen. Über die Ergebnisse der Kombinationstherapie bei Patienten mit G/GEJ-Adenokarzinom wird zu einem späteren Zeitpunkt gesondert berichtet, da die Daten aus der Kohorte der Kombinationstherapie noch nicht ausgereift sind. Es ist erwähnenswert, dass die aktualisierten 2-Jahres-Nachbeobachtungsdaten der früheren klinischen Phase Ib/II-Studie mit Cadonilimab in Kombination mit Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung von G/GEJ-Adenokarzinomen auf der Jahrestagung 2023 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurden.

Die ausgeprägte und überlegene Wirksamkeit von Cadonilimab in der Population mit geringer oder negativer PD-L1-Expression deutet darauf hin, dass Cadonilimab ein vielversprechender Kandidat für nachfolgende Therapien in der Erstlinienbehandlung von klinisch fortgeschrittenem Magenkrebs ist. Diese Veröffentlichung in der Zeitschrift Lancet Oncology präsentiert Daten aus einer Studie mit 240 Patienten, die eine Cadonilimab-Monotherapie erhielten. Darunter waren 83 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, einschließlich Magenkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Leberzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre, Darmkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Nierenkrebs, die in die Phase Ib aufgenommen wurden.

Insgesamt 157 Patienten wurden in die Phase II aufgenommen, die aus drei Kohorten bestand. Kohorte 1 bestand aus 111 Patienten mit rezidivierendem oder metastasierendem Gebärmutterhalskrebs (CC), bei denen zuvor eine platinbasierte Chemotherapie versagt hatte; Kohorte 2 bestand aus 24 Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (HCC), die nicht mehr als eine vorherige systemische Therapie erhalten hatten; und Kohorte 3 bestand aus 22 Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre (ESCC), die nicht mehr als eine vorherige systemische Therapie erhalten hatten. Während der Dosis-Eskalationsphase der Phase Ib traten keine dosislimitierenden Toxizitäten auf, und das allgemeine Sicherheitsprofil von Cadonilimab war günstig.

Die Inzidenz von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TRAEs) des Grades 3-4 lag bei 27,9%, und die am häufigsten gemeldeten TRAEs des Grades =3 bestanden aus Anämie, vermindertem Appetit, verminderter Neutrophilenzahl und infusionsbedingten Reaktionen. Die Monotherapie mit Cadonilimab in Phase II zeigte eine vielversprechende Antitumoraktivität, die zu einem beachtlichen langfristigen Überlebensvorteil führte. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,6 Monaten, die vom unabhängigen Prüfausschuss für Radiologie bewertet wurde, lag die objektive Ansprechrate (ORR) für die Cadonilimab-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem CC, die zuvor auf eine platinbasierte Chemotherapie nicht angesprochen hatten, bei 32,3%, 14 (14,1%) Patienten hatten ein komplettes Ansprechen (CR) und 18 Patienten (18,2%) ein teilweises Ansprechen (PR).

Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde nicht erreicht, und das 18-Monats-OS erreichte 51,2%. Diese Kohortendaten wurden auf der Tagung der Amerikanischen Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie (SGO) im Jahr 2022 vorgestellt und lösten in der weltweiten Onkologie-Fachwelt umfangreiche Diskussionen aus. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,9 Monaten betrug das mediane Überleben bei Cadonilimab-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem ESCC, die nicht mehr als eine vorherige systemische Therapie erhalten hatten, 9,4 Monate, und sechs Patienten wurden nach 14 Monaten zensiert.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 19,6 Monaten war das mediane OS für die Cadonilimab-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC, die nicht mehr als eine vorangegangene systemische Therapie erhalten hatten, nicht erreicht worden, und das 18-Monats-OS betrug 56,7%. Darüber hinaus hat die klinische Studie der Phase III (AK104-302, NCT05008783), in der Cadonilimab in Kombination mit einer Chemotherapie als Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem G/GEJ-Adenokarzinom untersucht wird und die von Prof. Jafu Ji und Prof. Lin Shen vom Peking University Cancer Hospital geleitet wird, die Rekrutierung abgeschlossen und ist in die Nachbeobachtungsphase eingetreten. Auch die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studie (AK104-303, NCT04982237) zur Bewertung der Wirksamkeit von Cadonilimab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie +/- Bevacizumab für die Erstlinienbehandlung von rezidivierendem/metastasiertem Gebärmutterhalskrebs hat die Rekrutierung abgeschlossen und ist in die Nachbeobachtungsphase eingetreten.